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免疫脂质体在脑内转基因的应用
免疫脂质体被视为是体内基因靶向治疗的一种有发展潜力的载体系统.近十余年有关脂质体的制备、应用等方面的研究有了长足的进步,多项靶向治疗的研究得以开展,特别是免疫脂质体在非病毒载体无创伤性脑内基因转运方面的研究得到发展.
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脑靶向阿霉素脂质体的制备及评价
目的 采用酶促法构建脑靶向阿霉素脂质体(GLU-LP),并建立GLU-LP中盐酸阿霉素(DOX)含量测定及包封率测量方法.方法 采用酶促法合成脑靶向脂质材料(CHS-SE-GLU);采用薄膜分散-梯度载药法制备DOX脂质体;建立高效液相色谱(HPLC)法测定GLU-LP中DOX含量;分别采用葡聚糖凝胶过滤法、鱼精蛋白沉淀法和超滤离心法测定GLU-LP包封率.结果 DOX含量测定方法的专属性、精密度、稳定性和回收率均符合测定要求;3种方法测定包封率的回收率均符合方法学要求(回收率均≥99％),测得样品的包封率分别为98.60％、99.33％、99.37％.结论 本实验建立的GLU-LP中DOX含量测定方法符合要求;包封率测定方法中以超滤法操作更简单且快速.建立的含量和包封率测定方法可用于该制剂的质量控制.
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纳米载药系统应用于缺血性脑卒中的研究进展
目的:了解纳米载药系统在缺血性脑卒中领域的研究现状,为新型药物制剂的研发提供参考.方法:以"Nanoparticles""Ischemic stroke""Brain""Nanomedicine""Liposome""Imaging"等为关键词,在PubMed、Elsevier等数据库检索2010-2017年的相关文献,对纳米载药系统应用于缺血性脑卒中领域的研究进展进行总结.结果:共检索到相关文献1115篇,其中有效文献49篇.神经保护剂类等药物用于治疗缺血性脑卒具有较好的效果,但血脑屏障的存在使得大部分药物无法入脑发挥疗效,而纳米载药系统可作为递送药物入脑的有效方法.用于缺血性脑卒中的纳米载药系统主要有脂质体、纳米粒、纳米凝胶、树状大分子胶束以及基于无机纳米材料的载药系统等类型,不同类型的载药系统各有不同的优缺点.其中,脂质体的载药率、入脑效率高,但稳定性和分散性较差;聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒稳定性好,但存在突释问题;壳聚糖纳米粒缓释性、靶向性较好,但分散性较差,可能有潜在的有机溶剂毒性;纳米凝胶缓释性能良好,但生物相容性还需提高;树状大分子载药系统包载性能良好,但有潜在的生物毒性;基于无机纳米材料的载药系统仍存在生物相容性问题.超顺磁性氧化铁与胆碱等已制成纳米系统用于脑缺血成像研究.结论:纳米载药系统在缺血性脑卒中领域的应用大多处于实验室研究阶段,今后需进一步重点解决现有纳米载药系统的稳定性、缓释性及生物相容性等问题.
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跨血脑屏障纳米给药系统载体的研究进展
目的:为深入研究和开发治疗脑部疾病的药物提供参考.方法:以"血脑屏障""纳米给药系统""脑靶向""纳米药物""载体""Blood brain barrier""Brain targeting""Drug delivery system""Nanomedicine""Carrier"等为关键词,组合查询2001-2016年在PubMed、Elsevier、中国知网、万方、维普等数据库中的相关文献,对跨血脑屏障(BBB)纳米给药系统载体的研究成果进行综述.结果与结论:共检索到相关文献242篇,其中有效文献26篇.脑靶向纳米给药系统的常用载体有脂质体、聚合物胶束、聚合物纳米粒、树枝状聚合物及固体脂质纳米粒.将脑靶向纳米载体系统用于脑部疾病对于诊断和治疗疾病意义重大,其能在一定程度上克服BBB阻碍作用,有很好的应用前景.但脑靶向纳米给药系统大多数仍停留在基础研究层面,在研究中仍存在着多种问题.今后应寻找BBB选择性更高的作用靶点,研发高效、低毒的跨BBB纳米药物.
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聚乳酸及其共聚物脑靶向载药纳米粒的研究进展
目的:综述聚乳酸及其共聚物(PLA/PLGA)脑靶向载药纳米粒(NP)的研究进展.方法:查阅2005-2012年来国内外有关文献,对PLA/PLGA脑靶向载药NP的作用机制、制备方法、功能分子的连接方式、体外体内作用效果评价方法进行综述.结果与结论:受体介导入脑是目前为成熟的脑靶向给药机制,鼻腔给药也是一种有效的入脑机制；脂溶性载药NP和水溶性载药NP的制备分别采用乳化溶剂挥发法和复乳法;而溶剂扩散法可加快微球的形成,用于制备粒径较小的NP;功能分子主要利用其上的巯基、氨基、羧基或马来酰亚胺等活性基团与PLA或PLGA对应基团进行共价结合,或利用生物素-亲和素体系脑靶向递药；体外效果评价常用大鼠脑微血管内皮细胞(BMVEC)单层培养模型及BMVEC-星形胶质细胞共培养模型；体内效果评价常用荧光显微镜和活体荧光成像、放射自显影法,前者用于考察以荧光素和香豆素等荧光染料标记的脑靶向NP,后者用于以125I、3H、14C等放射性核素标记的脑靶向NP.提高脑靶向的靶向效率、提高载药量、减少PLA/PLGA的用量、改善PLA/PLGA纳米粒体内降解性能和增加稳定性,是今后脑靶向PLA/PLGA载药NP研究的重点方向.
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主动脑靶向给药技术的策略及研究进展
中枢神经系统(CNS)内神经元的正常功能活动需要其周围微环境保持一定的稳定性,而保持这种稳定性的结构称为脑屏障,从解剖学角度来说,脑屏障分为血脑屏障(BBB)、血-脑脊液屏障、脑脊液-脑屏障3类.
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头痛宁鼻腔喷雾剂在大鼠体内的药动学及脑靶向研究
目的:研究头痛宁鼻腔喷雾剂经鼻给药后在大鼠体内的药动学及脑靶向情况.方法:84只SD大鼠分为鼻腔给药组和静脉给药组,每组42只,给药剂量均为1.2 mL/kg.分别于给药后5、10、15、30、60、90、120 min于腹主动脉取血5 mL,并取脑组织(每个时间点6只).采用高效液相色谱-串联质谱法测定各组大鼠血浆和脑组织中升麻素苷、5-O-甲基维斯阿米醇苷的浓度,采用DAS 2.0软件计算药动学参数及脑靶向性指数.结果:鼻腔给药组大鼠血浆中升麻素苷、5-O-甲基维斯阿米醇苷的cmax分别为(0.2024±0.0158)、(0.3738±0.0857)μg/mL,tmax均为(10.0000±0.0000)min,AUC0-∞分别为(16.5429±2.1103)、(27.4527±5.5721)μg·h/mL;脑组织中升麻素苷、5-O-甲基维斯阿米醇苷的cmax分别为(0.1802±0.0384)、(0.3204±0.0277)μg/g,tmax均为(10.0000±0.0000)min,AUC0-∞分别为(17.1053±2.4329)、(24.5416±3.7534)μg·h/g.静脉给药组大鼠血浆中升麻素苷、5-O-甲基维斯阿米醇苷的cmax分别为(0.3002±0.0161)、(0.5267±0.0441)μg/mL,tmax均为(10.0000±0.0000)min,AUC0-∞分别为(28.0105±4.1128)、(60.2941±11.2902)μg·h/mL;脑组织中升麻素苷、5-O-甲基维斯阿米醇苷的cmax分别为(0.1498±0.0315)、(0.1998±0.0401)μg/g,tmax均为(15.0000±0.0000)min,AUC0-∞分别为(22.6434±2.8831)、(36.7218±14.8856)μg·h/g.升麻素苷、5-O-甲基维斯阿米醇苷脑靶向性指数分别为2.3870、2.1761.结论:头痛宁鼻腔喷雾剂鼻腔给药后一部分药物可经鼻腔吸收直接转运至脑,制成鼻腔喷雾剂科学合理.
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脑靶向脂质体的研究进展
血脑屏障的存在使得大部分药物无法进入大脑,从而加大了中枢神经系统疾病的治疗难度.表面修饰的脂质体或一些特殊性质的脂质体可以作为特定的药物载体,将药物运输到相应组织或器官内.该文介绍了近年来脂质体脑靶向制剂,包括经表面修饰的脂质体、热敏脂质体和前阳离子脂质体等的研究进展.
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咖啡酸衍生物的合成及其脑靶向性的研究
目的 咖啡酸衍生物的合成及其脑靶向性评价.方法 以浓硫酸为催化剂,咖啡酸与甲醇和乙醇直接反应合成咖啡酸甲酯和乙酯,咖啡酸在磷酸催化下与醋酐酰化得3,4-二乙酰基咖啡酸;并测定了咖啡酸及其衍生物在正辛醇-磷酸盐缓冲溶液(pH 7.4)系统中的分配系数;采用原代脑微血管内皮细胞(brain microvascular endothelial cell, BMVEC)和星形胶质细胞(astrocytes, AC)共培养建立的体外血脑屏障模型来评价其脑靶向性.结果 得到3个咖啡酸衍生物的油水分配系数均较咖啡酸高,亲脂性增强;其中咖啡酸甲酯和3,4-二乙酰基咖啡酸透过体外血脑屏障的能力较咖啡酸强.结论 所合成的3个化合物经MS、~1HNMR、IR和UV证实其结构;咖啡酸甲酯和3,4-二乙酰基咖啡酸能突破血脑屏障具有脑靶向性特点.
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川芎嗪棕榈酸酯亚微乳的制备及其药动学与脑靶向性的评价
目的 制备2-羟甲基-3,5,6-三甲基吡嗪棕榈酸酯(HTMPP)亚微乳,并考察其在小鼠体内的药动学及脑靶向性.方法 采用星点设计-效应面法优选处方,高压均质法制备HTMPP亚微乳,HPLC法测定2-羟甲基-3,5,6-三甲基吡嗪(HTMP)的含量,DAS 2.0软件计算药动学参数.结果 制备的亚微乳平均粒径为253.2±0.26 nm,HTMPP亚微乳在血浆中的t1/2为18.58 min,为磷酸川芎嗪(TMPP)注射液的1.83倍,AUC(0-∞)为745.96 mg· L-1·min-1,为TMPP注射液的1.43倍(P＜0.01)；其在脑中的AUC(0-∞)为632.31 mg· L-1·min-1,为TMPP注射液的1.43倍(P＜0.01).结论 以HTMP计,HTMPP亚微乳与TMPP注射液相比,生物半衰期显著延长,具有较强的脑靶向性.
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具有葡萄糖转运蛋白亲和力的脑靶向文拉法辛前药的合成
目的 为了提高抗抑郁药文拉法辛的脑靶向性,以血脑屏障上的葡萄糖转运蛋白1为靶标,设计并合成了脑靶向性的文拉法辛前药Ⅰ.方法 以文拉法辛为起始原料,通过丁二酸为桥链与三甲硅基保护的葡萄糖偶联,脱去保护基,得到Ⅰ.结果和结论 目标化合物Ⅰ经1HNMR、IR和MS确证结构.
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表面修饰的鼻用聚乳酸载药纳米粒的制备及体外性质研究
目的 研究壳聚糖盐酸盐、吐温80、聚乙二醇20000、冰片薄荷低共溶物多重修饰的茴拉西坦聚乳酸鼻腔给药脑靶向纳米粒的制备工艺,并初步评价其体外稳定性.方法 采用溶剂扩散-蒸发法制备多重修饰的载药纳米粒,筛选并优化了其处方,考察了粒径分布、Zeta电位、包封率、载药量、稳定性及体外累积释药百分率.结果 壳聚糖盐酸盐、吐温80、聚乙二醇20000三重修饰的纳米粒形态圆整,粒径分布141.5±30.4 nm,Zeta电位20.4 mV,包封率98.14％,载药量为11.57％.所制纳米粒在溶菌酶和大鼠鼻洗液中稳定,在pH7.4和pH4.0的磷酸盐缓冲液中的24 h内累计释药百分率小于88％.结论 壳聚糖盐酸盐、吐温80、聚乙二醇20000、冰片薄荷低共溶物多重修饰的载药纳米粒包封率较高,性质稳定.
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以D-葡萄糖为载体的布洛芬脑靶向前体药物的设计与合成
目的 设计并合成以葡萄糖转运体为靶细胞的脑靶向前体药物.方法 将非甾体抗炎药布洛芬通过不同的桥链(1,6-己二醇和1,12-十二二醇)与D-葡萄糖通过共价键连接起来.结果 成功合成了两个以D-葡萄糖为载体的脑靶向前体药物.结论 目标化合物已经1HNMR、MS确证.
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硫胺素二硫化物类脑靶向药物载体的设计与合成
目的 设计并合成一系列硫胺素二硫化物类脑靶向药物载体.方法 2-(4-甲基噻唑-5-基)乙醇(Ⅰ)在不同溴代物的作用下,氮烷基化制成季铵盐(Ⅱ),该中间体经碱性开环后与烷基硫代硫酸钠(Ⅳ)反应即得到目标产物V.结果与结论 成功制备了9个含有不同取代基的硫胺素二硫化物；目标化合物经1HNMR和MS确证.
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GLUT1介导的脑靶向去甲文拉法辛前药的设计与合成
目的 合成一种由葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)介导的脑靶向去甲文拉法辛前药.方法 将苄基保护的去甲文拉法辛与己二酸单叔丁酯在缩合剂DCC作用下成酯Ⅱ,经三氟乙酸脱除叔丁基保护后,再与1,2,3,4-四-O-三甲硅基-α-D -吡喃葡萄糖在缩合剂DCC的作用下成酯,在酸性条件下脱除三甲硅基保护,后催化氢化脱除苄基保护得到目标化合物.结果与结论 合成了目标化合物脑靶向去甲文拉法辛前药；目标化合物及重要中间体均经1 HNMR和MS确证.
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脑靶向脂质体配体葡萄糖-胆甾偶联物的设计与合成
目的 合成具有酯水两性的脑靶向脂质体配体葡萄糖-胆固醇偶联物.方法 将胆固醇3位羟基与对甲苯磺酰氯成酯后,与乙二醇取代,并氧化制得2-(5-胆甾烯-3-β-氧基)-1-乙酸,再与1,2,3,4-四-0-三甲硅-β-D-吡喃葡萄糖在缩合剂DCC的作用下成酯,由三氟乙酸四氢呋喃溶液脱保护后得到目标配体.结果 合成了1个葡萄糖胆甾偶联物.结论 目标化合物以及重要中间体均经IR、1HNMR、MS等确证.
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一种基于硫胺素二硫化物传递系统的5-Fu脑靶向前药的合成
目的 合成一种基于硫胺素二硫化物传递系统的5-氟尿嘧啶(5-Fu)脑靶向前药.方法 5-Fu在六甲基二硅胺和三甲基氯硅烷的作用下生成中间体Ⅱ,Ⅱ与5-苄氧羰基戊酰氯经选择性酰化形成中间体Ⅲ,Ⅲ再脱苄,得到中间体Ⅳ,将按文献制得的中间体Ⅴ与中间体Ⅳ偶合得到目标化合物.结果 和结论目标化合物及重要中间体均经IR、~1HNMR、MS等确证.
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盐酸他克林前体药物的合成
目的增加盐酸他克林的脂溶性.方法将他克林与不同的酸酐反应,合成系列不同的他克林前体药物.结果所合成的化合物经紫外、红外、核磁、质谱等初步鉴定为目标化合物.结论该法有助于他克林前体药物的研究.
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鼻腔给药新剂型研究及临床应用的进展
鼻腔给药已成为全身治疗的理想给药途径而受到国内外的高度关注,其在临床治疗中地位以及重要性日益突显.现结合近年来鼻腔给药研究的相关文献,就其新剂型研究以及临床应用进展进行了综述,可为鼻腔给药制剂的研究开发及合理使用提供参考.
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天麻素鼻用原位凝胶脑靶向性研究
目的 研究天麻索离子敏感鼻用原位凝胶在大鼠体内血液与脑组织中的药物分布,并评价其脑靶向性.方法 大鼠静注天麻素溶液或经鼻给予天麻素鼻用原位凝胶后,采用HPLC法分别测定血浆中的天麻素及脑组织中天麻苷元的浓度.结果 与静注天麻素溶液组相比,鼻用原位凝胶组大鼠脑组织中的药物分布显著增加(P<0.01),大脑、小脑及嗅球的药时同线下面积分别增加1.16、0.77及3.34倍,脑靶向指数分别为:2.66、2.18及5.34,药物平均滞留时间增加近4倍.结论 天麻素鼻用原位凝胶具有一定的脑靶向性与缓释作用.
