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壳聚糖载体对药物鼻腔吸收的促进作用
目的:研究伊文思蓝鼻腔给药壳聚糖载体的促吸收作用及其对鼻腔黏膜的毒性.方法:小鼠鼻腔给伊文思蓝的壳聚糖溶液后,采用荧光显微镜观察脑部伊文思蓝的分布;紫外法测定小鼠脑部其含量;通过鼻腔黏膜切片考察壳聚糖对大鼠鼻腔黏膜毒性.结果:壳聚糖对伊文思蓝经鼻吸收入脑具有促进作用,伊文思蓝在脑前、中、后部均有分布;壳聚糖载体对大鼠鼻黏膜毒性较小.结论:壳聚糖是水溶性药物经鼻吸收入脑的优良载体.
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丹参素冰片酯影响大鼠脑组织P-糖蛋白表达研究
目的 考察丹参素冰片酯(DBE)及丹参素钠-冰片(SDSS-B)等摩尔联合用药的脑部靶向作用与其对P-糖蛋白表达的影响.方法 采用LC-MS分析大鼠尾静脉注射DBE、SDSS-B及SDSS后脑部丹参素分布量;蛋白免疫印迹法分析3种给药方式对大鼠脑组织P-糖蛋白(P-gp)表达量的影响.结果 以大鼠脑部丹参素分布定性评价其脑靶向大小为:DBE(SDSS-B)>SDSS;蛋白免疫印迹结果分析显示:DBE和SDSS-B给药均可有效降低大鼠海马组织P-gp表达水平(P<0.01,与Control组对比;P<0.01,与SDSS组对比),其表达量在给药45 min时分别降至(47.58±2.28)％及(46.54±1.41)％;SDSS给药对P-gp表达量几乎无明显抑制作用(P>0.05在5、15、45、60 min,与Control组对比).结论 DBE和SDSS-B均表现出脑部靶向作用,其靶向作用与其降低脑组织P-gp表达量有关.
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RDP多肽修饰的姜黄素隐形脂质体脑靶向作用的研究
目的以源于狂犬病毒糖蛋白的新型衍生肽( RVG-derived peptide, RDP)为靶向载体,研究其修饰的姜黄素隐形纳米脂质体的特征和脑靶向作用。方法薄膜分散法制备出脂质体。体外释放实验考察释药情况。小鼠经尾静脉注射姜黄素混悬液(CUR)、姜黄素脂质体(CUR-L)、RDP修饰的姜黄素隐形脂质体(RDP-CUR-L),分别在不同时间点取小鼠组织器官,HPLC法检测姜黄素在各组织的分布。结果制备的隐形纳米脂质体粒径在100 nm左右,分散性良好,包封率大于85%,制备重现性较好。小鼠经尾静脉分别注射CUR、CUR-L和 RDP-CUR-L后, CUR组并未在脑中检测到姜黄素, CUR-L 组仅在脑中检测到少量姜黄素,而RDP-CUR-L组小鼠脑内检测到了较高浓度的姜黄素。结论
RDP能够引导脂质体入脑,这将为治疗脑部疾病提供新的方法。 -
狂犬病毒糖蛋白中多肽片段作为脑靶向药物载体的研究进展
狂犬病毒糖蛋白(rabies virus glycoprotein,RVG)中的多肽片段因其具有嗜神经性、血脑屏障通透性和生物安全性等优势,目前已成为研究为活跃的脑靶向药物载体.RVG多肽片段与蛋白质或核酸连接后,可直接将其输送到脑内.此外,多肽片段还可与载药多聚物、纳米粒子或脂质体等偶联,引导后者快速进入脑内.RVG多肽片段为化合物、蛋白质、质粒、siRNA、miRNA等生物分子治疗脑部疾病提供了一个安全有效的途径.
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银杏内酯B前体药物的脑靶向性研究
目的：考察银杏内酯 B 前体药物（PGB）的脑靶向性，并探究其靶向机制。方法采用 LC-MS ／MS 考察大鼠尾静脉注射 PGB 后的脑部药动学规律并评价其脑靶向性；采用伊文斯蓝法观察 PGB 对不完全性脑缺血小鼠脑毛细血管通透性的影响；HPLC 法测定 PGB 在正辛醇-水体系的分配系数（logP）；MVD 分子对接软件计算 PGB 与 P-糖蛋白（P-gp）的体外结合力；定磷法检测 PGB 对人 P-gp 膜 ATP 酶活性的影响。结果以治疗有效性和靶向指数评价 PGB 的脑靶向效率达6.87和4.14；PGB 预防给药可有效降低不完全性脑缺血小鼠的脑毛细血管通透性（P ＜0.05）；PGB 的 logP 为1.03，高于 GB 的0.61；分子对接计算表明 PGB 与 P-gp 结合力大于 GB，其 MolDockScore 分别为－143.36、－116.40 KJ ·mol －1；ATP 酶活性分析提示 PGB、GB 均能提高 P-gp ATP酶活性，其 Km 值分别为237.75、841.24μmol·L －1，PGB 与P-gp 亲和力高于 GB。结论PGB 具有脑靶向性，其靶向性提高一方面得益于其脂溶性提高，PGB 在脑部渗透量增加；另一方面可能为 PGB 明显提高 P-gp ATP 酶活性，从而抑制P-gp 对 GB 的外排作用。
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基于他克林的脑靶向化学传输系统设计合成与体外释药研究
目的：以他克林（ Terrine，THA）为母药，合成具备脑靶向性的化学传输系统（ CDs）。方法选用溴乙酰氯与THA共价连接，再与烟酰肼烷基化后，用溴乙酸乙酯与其形成季铵盐，后将其还原成二氢吡啶载体介导的前体药物。结果制备所得的化合物经1 HNMR、MS 进行结构表征，确认为目标化合物（TM）。 TM脂溶性Rm值由THA的1.75提高至2.87。体外12h母药累积释放量达到81.8％。结论新型二氢吡啶载体介导的前体药物较THA更易于穿透BBB。药物体外释放研究预示TM在脑组织可缓慢释放出母药，平稳地发挥药效。
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鼻腔给药应用于脑靶向递药系统的研究概况
鼻腔与大脑间存在着微妙的联系,鼻腔复杂而巧妙的结构为药物经鼻入脑提供了可能.但血脑屏障等众多巨大的生理障碍依然制约着药物进入大脑发挥药效.然而凝胶剂的使用为药物进入大脑打开一扇大门.本文系统地阐述了药物经鼻入脑的途径,影响药效的因素,凝胶剂的应用和脑靶向性的评价方式等,为经鼻脑靶向递药系统的深入研究打下坚实基础.
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表面修饰纳米粒脑靶向递药系统的研究进展
本文综述了近几年乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒的制备方法,并概述其表面修饰手段及脑靶向性,包括PEG修饰、表面活性剂修饰、糖类修饰、生物黏附修饰、配基修饰等.
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功能化纳米粒在脑靶向递药中应用的研究进展
血脑屏障的存在,导致药物不能有效到达靶部位发挥作用,极大地影响神经系统药物的发展和进步.纳米技术已被证明是用于脑靶向治疗的一种有效工具,尤其在脑肿瘤和神经退行性疾病中应用甚广.功能化纳米粒通过表面修饰等提高药物的顺应性,在药物原来的治疗基础上,达到更加精准的靶向性,高效率在靶部位聚集,起到治疗作用.本文主要综述功能化纳米粒及其功能化策略,总结了影响功能化纳米粒脑靶向运输的因素,同时对功能化的纳米粒在脑部疾病治疗中的优势和应用进行阐述,为其相关研究提供参考.
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克服血脑屏障脑靶向给药的研究和应用
血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)主要是由毛细血管内皮细胞、基膜及神经胶质细胞的突起共同构成的具有防御功能的结构,使大脑有用的营养物质和代谢产物可以自由通过,并防止外界有害物质进入大脑.然而,在疾病状态下,各种药物尤其是蛋白质和肽类药物很难突破BBB进人中枢神经系统(central nervous system,CNS)发挥其治疗作用[1].近年来,脑靶向给药的研究取得了较大进展,实现了药物有效通过BBB,达到治疗中枢神经系统疾病的目的.
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C6细胞摄取胆固醇-聚乙二醇-转铁蛋白纳米药物载体的实验研究
目的 合成转铁蛋白 (TF)修饰的胆固醇-聚乙二醇(PEG)纳米药物载体,研究其对C6细胞的摄取和增殖的影响.方法 制备包裹柔红霉素(DNR)的载药纳米体系,测定其药物包裹率与药物释放情况,并通过流式细胞术分析和竞争性试验研究C6细胞对材料的摄取,通过C6细胞增殖分析研究载药材料对C6细胞增殖的抑制作用.结果 制备粒径＜100 nm的纳米药物载体体系,其药物包裹率＞92%,72 h内胆固醇-PEG的药物释放为(25.25±0.52)%,胆固醇-PEG-TF 的药物释放率为(27.36±0.54)%.流式细胞术测定结果显示,游离DNR的几何平均荧光强度为5.55,而胆固醇-PEG包裹DNR为6.49,胆固醇-PEG-TF 包裹DNR为9.51.预先加入TF处理 30 min后,胆固醇-PEG-TF包裹DNR几何平均荧光强度为6.29,而直接用胆固醇-PEG-TF包裹DNR的几何平均荧光强度为8.69.游离、胆固醇-PEG和胆固醇-PEG-TF中DNR对C6细胞的半数抑制浓度值分别为(2.62±0.09),(6.56±0.55),(1.89±0.01) μmol·L-1.结论 用TF修饰的胆固醇-PEG纳米药物载体被C6细胞摄取显著提高,有效抑制C6脑胶质瘤细胞的增殖,有望成为一种靶向治疗脑部肿瘤的纳米药物载体.
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转铁蛋白修饰的甲基莲心碱纳米脂质体的研制及脑靶向性考察
目的:制备转铁蛋白(Tf)修饰的甲基莲心碱(Nef)纳米脂质体(NefNL),并考察其脑部靶向性.方法:以二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)、胆固醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-PEG2000)及二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000-羧基(DSPE-PEG200-COOH)为成膜材料,采用薄膜分散法制备NefNL,并将Tf共价结合于DSPE-PEG200-COOH的COO-上制备Tf修饰的NefNL(Tf-NefNL).HPLC法测定小鼠中血浆及脑部Nef浓度.以同剂量的NefNL为对照,测定Tf-NefNL给药后不同时间点小鼠血浆及脑部的Nef浓度,并利用DAS2.0软件计算主要药动学参数,并用相对摄取率(re)、靶向效率(te)及峰浓度比(Ce)3个指标评价其脑靶向性.结果:与同剂量的NefNL相比,Tf-NefNL在小鼠脑组织中的峰浓度(Cmax)及曲线下面积(AUC)明显增加,达峰时间(Tmax)缩短(P<0.05),re、te、Ce分别为1.90、1.37、2.0.结论:Tf修饰的纳米脂质体可显著增加Nef在小鼠脑部的浓度,加快达峰,具有明显的脑靶向性.
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姜黄素治疗老年痴呆研究困境及其对策
虽然老年痴呆病因及发病机制尚不清楚,但是许多体外、动物实验证明姜黄素能抑制导致老年痴呆发生的病理因素、保护脑神经.小样本、短期人体试验却显示姜黄素对于老年痴呆没有治疗作用.造成这个结果可能有3个原因:第一,与动物大脑比较,人的大脑容量大、结构复杂.老年痴呆对人大脑的损害会更大,更全面,因此短期的临床试验可能无法显示效果.第二,姜黄素可能只有预防而没有治疗老年痴呆的作用.第三,姜黄素在脑内的血药浓度低,起不到治疗作用.通过分析已经完成的人体试验,发现均为使用姜黄素粉末制成胶囊或者颗粒.由于姜黄素稳定性差、水溶性差、生物利用度低,因此试验结果不佳.只有使用脑靶向制剂,增加姜黄素脑内的浓度来进行长期的人体试验,才能确定姜黄素是否有治疗老年痴呆的作用.
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葛根素纳米结构脂质载体大鼠体内药动学与组织分布
目的:制备葛根素纳米结构脂质载体(葛根素-NLCs),并考察其在大鼠体内的药动学及组织分布特性.方法:采用热熔乳化超声-低温固化法制备葛根素-NLCs,考察了葛根素-NLCs的粒径分布、Zeta电位和形态学性质;研究了葛根素-NLCs在大鼠体内的药动学与组织分布特征.结果:葛根素-NLCs平均粒径为(116.2±34.5)nm,多聚分散系数为0.217±0.024,Zeta电位为(-37.2±3.6)mV,包封率为(87.4±4.3)％.葛根素-NLCs在大鼠体内的AUC0-t和MRT0-t分别为葛根素注射剂的3.69和2.13倍;组织分布结果表明葛根素-NLCs在大鼠肝、脾、脑内的相对摄取率分别为葛根素注射液的3.95,3.41和2.30倍.结论:葛根素-NLCs延长了药物在血浆中的滞留时间,在体内具有良好的肝、脾和脑靶向性,可提高药物疗效.
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脑靶向性紫杉醇脂质体的制备与靶向性研究
目的:为达到靶向治疗脑胶质瘤的目的,制备具有脑靶向功能的紫杉醇脂质体.方法:以卵磷脂和两亲性材料PL-GA-PEG为脂质体材料,同时在其表面引入靶向基团(angiopep),利用纳米沉淀的方法制备紫杉醇脂质体,借用尼罗红荧光探针分子检测紫杉醇脂质体被脑胶质瘤细胞U87 MG的摄取情况,而后应用MTT检测法测定其对U87 MG细胞增殖的影响.结果:所制备的紫杉醇脂质体的具有纳米级结构,纳米颗粒的大小为100 nm左右,经荧光成像发现,靶向性的紫杉醇脂质体比非靶向性紫杉醇脂质体更容易被U87 MG细胞摄取,相比于其他的紫杉醇药物形式,靶向性紫杉醇脂质体对U87 MG细胞的IC50值明显降低(相对于PTX降低3.4倍,相对于NP-PTX降低3.8倍).结论:紫杉醇脂质体适合作为体内运输的药物载体材料,其对脑胶质瘤细胞U87 MG具有一定的靶向性,且靶向性的紫杉醇脂质体对U87 MG细胞的增殖具有强的抑制作用,有望用于脑部疾病的靶向性治疗.
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壳聚糖微球对伊文思蓝鼻腔给药靶向到脑的影响及鼻腔毒性研究
目的:考察壳聚糖微球对伊文思蓝鼻腔给药靶向到脑的影响及鼻腔毒性.方法:采用交联固化法制备伊文思蓝壳聚糖微球;大鼠鼻腔给药,以脑部伊文思蓝含量为指标考察伊文思蓝壳聚耱微球的脑靶向性;以蛙上腭纤毛持续摆动时间为指标考察伊文思蓝壳聚糖微球对鼻腔纤毛的毒性;取鼻腔黏膜做组织切片,考察黏膜的病理变化.结果:优化工艺制得的伊文思蓝壳聚糖微球粒径为(30.2±2)μm、载药量为(10.2±0.7%)、包封率为(71.6±5.5)%;对鼻腔纤毛无毒、对大鼠鼻腔黏膜无急性毒性,具有良好的脑靶向性(与壳聚糖溶液相比,P<0.05).结论:壳聚糖微球是水溶性药物鼻腔给药靶向到脑的良好载体.
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吉西他滨聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒在小鼠脑内的靶向分布
目的:研究聚山梨酯-80包衣吉西他滨聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒(CCTB-PBCA-NP)在正常小鼠脑内靶向分布.方法:建立生物样品中GCTB的高效液相色谱(HPLC)测定法,并测定了小鼠给药后的血浆及脑组织中GCTB浓度.结果:与GCTB溶液组、GCTB-PBCA-NP胶体溶液组以及1%聚山梨酯-80+空白PBCA-NP+GCTB混合液组相比,1%聚山梨酯-80包衣GCTB-PBCA-NP能大大地增加脑组织内浓度,差异有显著性(P＜0.05).结论:1%聚山梨酯-80包衣GCTB-PBCA-NP有一定的脑靶向作用.
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经鼻递脑机制及基于EPR效应的脑靶向脂质体的研究进展
鼻腔与脑在解剖生理结构上的独特联系使得鼻腔给药作为脑内递药途径成为可能,而作为特殊给药系统的脂质体具有鼻腔给药的诸多特点,经鼻腔给药并且利用肿瘤的长滞留效应(EPR效应)或“炎症靶向”达到脑靶向作用,可增加药物的脑内递送.近年来经鼻递药结合EPR效应的策略越来越受到关注,本文归纳总结了近些年国内外有关经鼻递脑途径的机制、影响因素,探讨了经鼻给药结合EPR效应的脑靶向脂质体在中枢神经系统疾病方面的相关研究.
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Angiopep-2修饰纳米颗粒穿越血脑屏障的能力
目的 研究Angiopep-2修饰纳米颗粒穿越血脑屏障的能力.方法 分别制备载香豆素-6和罗丹明B标记的纳米颗粒(NP)和Angiopep-2修饰的纳米颗粒(ANP),将其与脑毛细血管内皮细胞(BCECs)共培养,以荧光显微镜和激光扫描共聚焦显微镜观察BCECs对Angiopep-2修饰纳米粒的摄取能力.体内小鼠尾静脉注射纳米粒,以荧光显微镜观察并比较2种纳米粒在脑组织中的分布情况.结果 在荧光显微镜和激光扫描共聚焦显微镜下,BCECs摄取ANP的荧光强度明显强于摄取NP的荧光强度;小鼠体内脑组织摄取的ANP显著多于NP.结论 经Angiopep-2修饰的纳米颗粒具有比普通纳米颗粒更强的穿越血脑屏障的能力.
关键词： angiopep-2 纳米颗粒 脑靶向 血脑屏障 -
纳米递药系统治疗阿尔茨海默病的研究进展
阿尔茨海默病( Alzheimer's disease,AD)是一种进展性的神经退行性疾病,也是痴呆常见的类型[1].AD目前尚无有效的治疗方法,其中重要的原因就是治疗AD的药物无法有效的通过血脑屏障(blood brain barrier,BBB)[2].纳米递药系统以其独特的优势,成为目前可以通过BBB治疗AD有希望的手段[3].
