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银杏内酯B前体药物的脑靶向性研究
目的:考察银杏内酯 B 前体药物(PGB)的脑靶向性,并探究其靶向机制。方法采用 LC-MS /MS 考察大鼠尾静脉注射 PGB 后的脑部药动学规律并评价其脑靶向性;采用伊文斯蓝法观察 PGB 对不完全性脑缺血小鼠脑毛细血管通透性的影响;HPLC 法测定 PGB 在正辛醇-水体系的分配系数(logP);MVD 分子对接软件计算 PGB 与 P-糖蛋白(P-gp)的体外结合力;定磷法检测 PGB 对人 P-gp 膜 ATP 酶活性的影响。结果以治疗有效性和靶向指数评价 PGB 的脑靶向效率达6.87和4.14;PGB 预防给药可有效降低不完全性脑缺血小鼠的脑毛细血管通透性(P <0.05);PGB 的 logP 为1.03,高于 GB 的0.61;分子对接计算表明 PGB 与 P-gp 结合力大于 GB,其 MolDockScore 分别为-143.36、-116.40 KJ ·mol -1;ATP 酶活性分析提示 PGB、GB 均能提高 P-gp ATP酶活性,其 Km 值分别为237.75、841.24μmol·L -1,PGB 与P-gp 亲和力高于 GB。结论PGB 具有脑靶向性,其靶向性提高一方面得益于其脂溶性提高,PGB 在脑部渗透量增加;另一方面可能为 PGB 明显提高 P-gp ATP 酶活性,从而抑制P-gp 对 GB 的外排作用。