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肿瘤相关巨噬细胞在结肠肿瘤中的浸润及意义
目的:了解结肠肿瘤组织中肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)的浸润情况,并探讨其浸润程度的临床意义.方法:采用免疫组织化学染色的方法,用CD163标记巨噬细胞,光学显微镜下计数阳性染色细胞.结果:结肠癌组织中TAMs计数高于结肠腺瘤组织,结肠腺瘤组高于癌旁正常组织(P均＜0.05),TAMs浸润程度与肿瘤的分化程度、浸润深度、淋巴结和远处转移等有关(P均＜0.05).结论:TAMs在结肠癌组织中浸润较多,且在其发生发展中起重要作用,并促进其侵袭、转移,可作为临床评估结肠癌病情的新指标.
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TAMs/MCF-7细胞共培养体系VEGF过表达对裸鼠移植瘤Bcl-2表达的影响
目的:探讨肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)/MCF-7细胞共培养体系中VEGF过表达对裸鼠移植瘤Bcl-2表达的影响.方法:应用PMA及IL-4体外诱导活化TAMs细胞;Transwell非接触式共培养TAMs和MCF-7细胞;MCF-7细胞分为对照组、VEGF组和共培养细胞上清组,分别建立乳腺癌裸鼠移植瘤模型,计算促瘤率;Western blot法检测移植瘤中Bcl-2表达情况.结果:VEGF组和共培养细胞上清组平均瘤重较对照组均明显增加(P＜0.01),促瘤率分别为61.57％和66.61％.Bcl-2蛋白在VEGF组和共培养细胞上清组移植瘤组织中均呈高表达,且明显高于对照组(P＜0.01).结论:乳腺癌细胞可过分泌VEGF等趋化因子,招募并活化TAMs,通过VEGF/Bcl-2旁分泌环路作用,抑制肿瘤细胞的凋亡,促进肿瘤进展.
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CO2气腹及ABT-737对TAMs/胃癌细胞共培养体系VEGF表达的影响
目的:研究CO2气腹环境下胃癌细胞增殖、VEGF表达情况,及Bcl-2特异性抑制剂对共培养体系VEGF表达的影响.方法:体外诱导TAMs细胞,共培养TAMs/MKN-45细胞,体外模拟CO2气腹环境,MTT法检测胃癌细胞增殖活性,ELISA法检测细胞培养上清中VEGF浓度.结果:共培养体系分为CO2气腹组及对照组,5 mmHg、10 mmHg及15 mmHg气腹组MKN-45细胞增殖活性及VEGF表达与对照组无差异;25 mmHg气腹组细胞增殖活性及VEGF表达与对照组比较差异明显.共培养细胞对照组和CO2气腹培养组(15mmHg)分别加入ABT-737,共培养+ABT-737组VEGF表达较对照组明显降低(P=0.001).气腹共培养加ABT-737组VEGF表达明显低于不加抑制剂的同组对照(P=0.000).结论:正常腹腔镜气腹环境并无刺激肿瘤细胞过度增殖弊端.高于正常气腹压力条件可能会加重肿瘤间质微环境的缺氧状态,进一步促进肿瘤的恶性进展.肿瘤细胞与TAMs间相互作用可能通过Bcl-2-VEGF旁分泌环路来实现.
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乳腺癌TAMs/MCF-7细胞共培养体系中VEGF过表达对Bcl-2的影响
目的:探讨乳腺癌TAMs/MCF-7细胞共培养体系中血管内皮细胞生长因子(VEGF)过表达对两种细胞中B淋巴细胞瘤-2基因(Bcl-2)表达的影响.方法:应用佛波酯(PMA)及白细胞介素-4(IL-4)体外诱导TAMs细胞,Transwell菲接触式共培养TAMs和MCF-7细胞,四甲基偶氮唑蓝(MTT)法检测共培养后MCF-7细胞增殖情况;免疫蛋白印记法(Westernblot)检测TAMs/MCF-7细胞共培养体系中过表达VEGF对丽种细胞Bcl-2表达的影响.结果:应用PMA及IL-4体外诱导THP-1成为TAMs细胞,MCF-7与TAMs细胞共培养24、48 h后,细胞增殖活性较对照组分别上升了16.16％和33.99％.TAMs、MCF-7细胞分别加入VEGF及共培养体系上清,两种细胞Bcl-2表达均明显高于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05).结论:肿瘤通过分泌VEGF等趋化因子,招募并活化TAMs.通过肿瘤微环境内VEGF/Bcl-2旁分泌环路作用,影响肿瘤的增殖凋亡及进展.
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肿瘤相关巨噬细胞和Sema4D与胃癌浸润转移的关系
目的:研究肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)对人胃癌SGC-7901细胞系生物学功能的影响.方法:采用佛波酯(PMA)、白细胞介素IL-4和IL-13体外诱导人M2型巨噬细胞,细胞免疫荧光鉴定TAMs.Transwell非接触式共培TAMs和胃癌SGC-7901细胞,侵袭实验、迁移实验检测肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)对胃癌SGC-7901细胞侵袭和迁移的影响,酶联免疫吸附法(ELISA)检测实验组和空白对照组胃癌SGC-7901细胞上清中分泌型Sema4D的变化.结果:细胞免疫荧光鉴定M2型巨噬细胞诱导成功;在Transwell共培养体系中,TAMs共培养的胃癌SGC-7901细胞形态学发生改变;Transwell侵袭实验、迁移实验表明,细胞侵袭转移力增强(P＜0.01).与TAMs共培养的胃癌SGC-7901细胞的上清液分泌型Sema4D蛋白明显增多,较空白对照组差异有统计学意义(1224.13±29.43比637.15±33.84,P＜0.01).结论:TAMs可促进胃癌细胞的浸润转移,其原因可能与分泌型Sema4D蛋白的表达上调有关.
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ABT-737对TAMs与乳腺癌细胞及共培养体系VEGF表达的影响
目的:研究Bcl-2特异性抑制剂ABT-737对肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)、乳腺癌细胞MCF-7及共培养体系上清中血管内皮生长因子(VEGF)表达的影响.方法:应用佛波酯(PMA)及白细胞介素-4 (IL-4)体外诱导TAMs细胞,Transwell非接触式共培养TAMs和MCF-7细胞,四甲基偶氮唑蓝(MTT)法检测共培养后MCF-7细胞增殖情况;酶联免疫吸附法(ELISA)检测TAMs、MCF-7细胞及共培养体系上清VEGF水平.结果:应用PMA及IL-4体外诱导THP-1成为TAMs细胞,MCF-7与TAMs细胞共培养24、48 h后,细胞增殖活性较对照组分别上升了16.16％和33.99％.TAMs、MCF-7细胞及共培养体系分别加入ABT-737,VEGF含量测定值分别为(47.67±8.83)pg/mL、(108.56±10.92)pg/mL和(152.52±7.18)pg/mL,其中MCF-7细胞及共培养体系与对照组比较,差异有统计学意义(P＜0.05).结论:分泌型VEGF表达水平的增高与TAMs活化及分布有明确相关性,乳腺癌细胞与TAMs间相互作用可能通过Bcl-2-VEGF旁分泌通路实现.
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卵巢上皮癌细胞SKOV3通过分泌外泌体促进单核巨噬细胞分化为肿瘤相关巨噬细胞的研究
目的：：研究上皮性卵巢癌细胞SKOV3分泌的外泌体( exosomes)能否调控单核巨噬细胞分化为M2型肿瘤相关巨噬细胞( TAMs),并进一步参与肿瘤的转移。方法：分离SKOV3细胞外泌体,透射电镜观察形态。卵巢癌细胞外泌体、M-CSF+IL-4和空培养基分别与人外周血CD14+单核细胞共培养3天,观察细胞形态。结晶紫计数单核细胞贴壁率；流式细胞仪检测共培养后单核细胞CD206、HLA-DR的表达情况；ELISA法检测共培养后上清中IL-10和IL-12的含量；体外迁移实验检测肿瘤细胞迁移能力的变化。结果：透射电镜显示,外泌体近似圆形,直径30~80 nm。结晶紫计数显示,外泌体共培养组和M-CSF+IL-4组的OD值(分别为0.13±0.06,0.16±0.04)较空培养基组(0.04±0.01)增加,差异有统计学意义(P<0.05)。倒置显微镜发现,细胞贴壁,形态类似巨噬细胞。流式结果显示,外泌体共培养组和M-CSF+IL-4组的单核细胞CD206(分别为71.86±5.62、99.27±0.32)表达水平升高,HLA-DR(分别为12.71±7.22、3.55±0.27)表达水平降低,与空培养基组比较,差异均有统计学意义( P<0.05)。 ELISA检测结果显示,外泌体共培养组和M-CSF+IL-4组的上清IL-10含量(分别为71.72±0.81、82.13±2.11)增加,IL-12含量(分别为34.88±4.75、19.71±4.28)减少,与空培养基组比较,差异有统计学意义(P<0.05)。体外迁移实验显示,外泌体刺激单核细胞上清组的肿瘤细胞迁移数(121.58±2.25)明显增加,分别与空培养基对照组、单核细胞上清组比较,差异有统计学意义( P<0.05)。结论：卵巢上皮癌细胞SKOV3的外泌体可诱导单核巨噬细胞分化极化为卵巢癌腹膜内TAMs表型,从而促进卵巢癌细胞的迁移能力。
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M2型肿瘤相关巨噬细胞在上皮性卵巢癌中的检测
目的:探讨M2型肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)在上皮性卵巢癌组织中的分布,及其与临床病理特征及淋巴管(LV)生成的关系.方法:本研究共纳入74例样本,41例卵巢癌为实验组,18例交界性及15例良性肿瘤为对照组,采用免疫组化方法,用CD68标记巨噬细胞(CD68+)、CD163标记M2型TAMs( CD163+)、D2-40标记LV,了解其在实验组和对照组的分布,及与卵巢癌临床病理特征的关系.结果:卵巢癌组CD68+细胞数、CD163+细胞数、LV数均多于交界性和良性肿瘤组(P＜0.01).CD68+细胞分布于癌巢和癌间质,CD163+细胞和LV主要分布于癌间质,癌间质中三者数量明显多于癌巢(P＜0.01).癌巢和癌间质中CD68+、CD163+细胞数及癌间质LV数与临床分期、组织学分化、病理类型、手术切缘累及淋巴结转移有关(P＜0.01).癌间质LV数与CD68+和CD163+细胞数相关(r=0.759,P＜0.01；r=0.888,P＜0.01).结论:卵巢癌组织中rAMs主要为M2型,主要分布于癌间质.其细胞数与肿瘤的临床分期、组织分化、病理类型、手术切缘累及和淋巴结转移有关,提示TAMs可能通过促进淋巴管生成,利于肿瘤的淋巴转移.
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凝血酶刺激单核/巨噬细胞产生IL-8增强卵巢癌细胞侵袭力的实验研究
目的:研究凝血酶刺激正常人外周血来源单核/巨噬细胞(MO/MA)后对卵巢癌细胞侵袭力的影响.方法:分离正常女性外周血单核细胞后,用印度墨汁吞噬试验检测凝血酶刺激MO/MA后吞噬功能的变化;以凝血酶刺激MO/MA后的上清为趋化物,检测对卵巢癌细胞系(ES-2,SKOV-3,HO-8910)体外侵袭力的影响;阻断侵袭实验中加入IL-8单克隆中和抗体.转录因子试剂盒AP1、STAT、Infammation1 、Oncogene 3家族筛选凝血酶通过何种细胞信号转导途径激活MO/MA.结果:(1)凝血酶未显著提高MO/MA的吞噬能力;(2)基质胶体侵袭实验表明,上皮性卵巢癌细胞系ES-2在MO/MA+凝血酶刺激组上清作用下,侵袭力增强(161.9±11.18,n=6),其侵袭细胞数目与卵巢癌腹水刺激组(157.5±14.86,n=4)类似,但显著高于阴性对照组普通培养基(47.25±12.45,P<0.05),添加水蛭素(凝血酶抑制剂)后能显著降低其侵袭力(73.5±17.3,P<0.01);抗IL-8单克隆抗体对ES-2细胞侵袭的阻断作用呈浓度依赖性,相同体外侵袭实验在SKOV-3细胞系(n=2)及HO-8910细胞系(n=2)中得到类似结果;(3)转录因子检测表明,Inflam-mation 1及Oncogene 3家族中几乎所有涉及炎症的转录因子包括c-Fos,c-Rel,NF-Kbp50,NF-Kb p65,c/EBPa,Egr-1,HIF-1,Oct Ⅰ,OctⅡ在凝血酶刺激巨噬细胞后活性增加(n=4).结论:凝血酶刺激MO/MA通过上调IL-8产生,显著增强卵巢癌细胞的侵袭力,表明卵巢癌腹膜内凝血酶可能通过教育和诱导MO/MA向TAM样细胞分化后,加速肿瘤细胞腹膜内转移.
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CD163+肿瘤相关巨噬细胞在常见上皮性皮肤肿瘤中的分布
目的:检测CD163+肿瘤相关巨噬细胞在皮肤鳞状细胞癌、基底细胞癌、鲍温病、日光性角化病中的分布.方法:采用免疫组织化学法(MaxVision法)检测CD163标记的肿瘤相关巨噬细胞在正常皮肤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、鲍温病、日光性角化病中的分布.结果:每高倍镜视野下正常皮肤、鲍温病、日光性角化病真皮浅层中CD163+巨噬细胞个数为(9.5000±1.71594)、(43.9200±9.98716)和(49.4000±8.73830)个;基底细胞癌肿瘤间质中为(42.1724 1±11.73234),鳞状细胞癌的肿瘤间质中及肿瘤实质内为(65.8421±14.05649).结论:CD163+肿瘤相关巨噬细胞可能与皮肤上皮性肿瘤的发生、发展相关.
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肿瘤相关巨噬细胞的研究进展和临床应用
浸润在肿瘤细胞周围的巨噬细胞被称为肿瘤相关巨噬细胞（TAM）。肿瘤相关巨噬细胞能够促进肿瘤发生、侵袭与转移、及抑制机体抗肿瘤免疫等。肿瘤相关巨噬细胞的数量在一定程度上可作为判断肿瘤患者预后的指标。目前，已有一些针对肿瘤相关巨噬细胞实现抗肿瘤作用的新药在临床投入使用。
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肿瘤相关巨噬细胞在乳腺浸润性导管癌中的表达及临床意义
目的 探讨肿瘤相关巨噬细胞(TAMS)在乳腺浸润性导管癌中的表达及临床意义.方法 采用免疫组化Evision法,检测乳腺浸润性导管癌80例(其中伴淋巴结转移者38例,无淋巴结转移者42例)及癌旁正常乳腺组织(30例)中TAMS的标记物CD68、CD163的表达,并分析其与乳腺癌临床病理因素间的相关性.结果 CD68、CD163在乳腺浸润性导管癌中的表达阳性率分别为63.75%,53.75%,其中淋巴结转移组(阳性率分别为73.68%,68.42%)与无淋巴结转移组(52.38%,45.23%)及癌旁正常组织(13.33%,13.33%)中的表达差异具有统计学意义(P<0.05).TAMS与乳腺癌的组织学分级 、临床分期密切相关(P<0.05),CD68的表达与CD163的表达呈正相关关系(r=0.581,P<0.05).结论 TAMS的异常高表达对乳腺癌患者的预后不利,TAMS表达的检测可作为判断乳腺癌侵袭转移及临床预后的重要指标.
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肿瘤相关巨噬细胞对肝癌细胞c-Met 分子表达的影响
目的：探究肿瘤相关巨噬细胞促进肝癌细胞转移的潜在分子机制。方法巨噬细胞经刺激后与肝癌细胞共培养，利用 RT-PCR 和流式细胞术检测肿瘤相关巨噬细胞对肝癌细胞 c-Met 分子表达的影响，利用 Transwell 细胞迁移实验检测 HGF-c-Met 通路对肝癌细胞迁移能力的影响。结果THP-1来源的巨噬细胞与肝癌细胞共培养后，肝癌细胞 c-Met 分子在 mRNA 和蛋白水平的表达均有增强；与巨噬细胞共培养的肝癌细胞，在重组蛋白 HGF诱导作用下，其迁移能力明显增强。结论肿瘤相关巨细胞可以上调肝癌细胞 c-Met 分子的表达，高表达的 c-Met分子增强了肝癌细胞的迁移能力。
关键词： 肿瘤相关巨噬细胞 肝癌细胞 细胞间质表皮转化因子 肝细胞生长因子 -
肿瘤相关巨噬细胞在肝癌上皮细胞间质转型中的作用
目的：检测肿瘤相关巨噬细胞对肝癌细胞迁移能力的作用及机制。方法将肝癌细胞与THP-1细胞来源的巨噬细胞共培养，利用Transwell细胞迁移实验与细胞划痕实验检测肝癌细胞迁移能力的变化情况，观察肝癌细胞形态变化，并用RT-PCR检测上皮细胞间充质转化相关分子E-cadherin与N-cadherin的变化。结果与THP-1细胞来源的巨噬细胞共培养后，肝癌细胞的迁移能力明显增强，由上皮细胞形态向间质细胞形态转变，E-cadherin表达降低，而N-cadherin表达则升高。结论在肝癌中，肿瘤相关巨噬细胞可能通过EMT增强肝癌细胞的迁移能力。
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大肠癌组织中TAMs、TGF-β1表达与上皮间质转化的关系
目的 探讨大肠癌组织中肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)、转化生长因子β1(TGF-β1)表达与上皮间质转化(EMT)的关系.方法 采用免疫组化法检测80例大肠癌及癌旁正常组织中CD68标记的TAMs、TGF-β1、上皮标志物E-cadherin、间质标志物Vimentin蛋白.结果 大肠癌组织中TAM计数为(30.6±8.2)个/HP,TGF-β1蛋白阳性58例(72.5％),E-cadherin蛋白阳性31例(38.8％),Vimentin蛋白阳性38例(47.5％)；而癌旁正常组织中分别为(16.4±7.2)个/HP、23例(28.8％)、64例(80.0％)、0例.两者比较,P均＜0.01.TAMs计数及TGF-β1、E-cadherin、Vimentin蛋白表达与大肠癌分化程度、浸润深度、Duke分期和淋巴结转移有关(P均＜0.05).TAMs计数、TGF-β1与E-cadherin蛋白表达呈负相关(r值分别为-0.64、-0.39,P均＜0.01),而与Vimentin蛋白表达成正相关(r值分别为0.62、0.33,P均＜0.05).结论 大肠癌组织中TAMs浸润及TGF-β1高表达所造成的炎症环境可能与大肠癌的EMT有关.
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通过IFN-γ影响肿瘤相关巨噬细胞抑制胆囊癌血管发生的实验研究
目的 研究IFN-γ影响胆囊癌中肿瘤相关巨噬细胞(TAM)促血管发生的能力.方法 通过接种人胆囊癌细胞株GBC-SD构建人胆囊癌裸鼠皮下肿瘤模型,给予肿瘤内注射IFN-γ处理,通过免疫组化法计数浸润的单核—巨噬细胞、TAM和微血管密度(MVD),并计算TAM分化率；通过ELISA法检测肿瘤内小鼠血管内皮生长因子(VEGF)的分泌情况.结果 实验组肿瘤中浸润的单核—巨噬细胞高于对照组(P＜0.01)；TAM分化百分率,鼠源性VEGF和MVD均低于对照组(P＜0.05或＜0.01).结论 IFN-γ能够抑制TAM的分化形成,降低胆囊癌中VEGF的浓度,减少胆囊癌的血管发生,从而抑制胆囊癌进展.
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肿瘤相关巨噬细胞与肺癌侵袭转移的研究进展
肺癌是常见的恶性肿瘤之一，肿瘤侵袭转移是导致肺癌治疗失败和预后不良的重要原因。现就肿瘤相关巨噬细胞（ TAM）在肺癌侵袭转移过程中的作用及与肿瘤血管生成的关系作一综述。
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集落刺激因子-1受体、集落刺激因子-1在恶性肿瘤发生发展及治疗中的作用研究进展
集落刺激因子-1(CSF-1)是调节巨噬细胞生长、增殖和分化的主要生长因子,还可以调节巨噬细胞和单核细胞的运动,其与集落刺激因子-1受体(CSF-1R)形成信号轴,在多种恶性肿瘤如乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌等中异常表达,与多种恶性肿瘤的发生发展密切相关,发挥重要作用.CSF-1R、CSF-1不仅可通过分泌募集肿瘤相关巨噬细胞,促进癌细胞的转移和提高治疗的抵抗性,其还在恶性肿瘤中的表达还可作为靶向治疗中的新型目标基因.
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肿瘤相关巨噬细胞与恶性肿瘤进展的关系
肿瘤相关巨噬细胞（ TAMs）在细胞因子（如IL-4、IL-13）的刺激下分化形成M2极型，并且通过促进血管生成、免疫抑制、基质重塑而参与癌症的发生发展。多项研究均指出，TAMs的出现与肿瘤的侵袭、转移及化疗耐药密切相关，并且提示不良临床预后。基于TAMs的肿瘤治疗方式已经成为研究焦点。
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HIF-2α及TAMs和VEGF-C在乳腺癌组织中的表达及其相互关系
目的 探讨低氧诱导分子-2α(Hypoxia inducible factor-2α,HIF-2α)在乳腺癌组织中的表达及其与肿瘤相关巨噬细胞(Tumor-associated macrophages,TAMs)、血管内皮生长因子-C(vascularendothelial growth factor C)表达关系.方法 应用免疫组化PV6000法检测53例乳腺癌和20例正常乳腺组织中HIF-2α、TAMs、VEGF-C的表达.结果 ①HIF-2α、TAMs和VEGF-C在乳腺癌中的阳性表达率均明显高于正常组织;②53例乳腺癌组织中,18例HIF-2α呈阳性表达,占34%;32例TAMs呈阳性表达,占60%;31例VEGF-C呈阳性表达,占58%;③在TAMs阳性表达的样本中与TAM8阴性表达的样本中,HIF-2α的阳性表达有显著性差异(P<0.01);VEGF-C的表达也有显著性差异(P<0.01);④乳腺癌组织中HIF-2α表达与TAMs表达呈正相关(r=0.420,P<0.01);TAMs表达和VEGF-C表达呈正相关(r=0.800,P<0.01).结论 HIF-2α在乳腺癌中的表达水平与TAMs的表达显著相关,TAMs的表达与VEGF-C的表达相关.
关键词： 乳腺癌 低氧诱导分子-2α 肿瘤相关巨噬细胞 血管内皮生长因子-C
