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多发性骨性连接综合征大家系的临床观察及遗传学研究
目的:探讨多发性骨性连接综合征(SYNS)大家系的临床及遗传特征.方法:采用家系分析法探讨SYNS大家系的遗传规律,采用全基因组扫描和连锁分析法定位该家系的致病基因.结果:排除由NOG和GDF5基因突变导致的SYNS1和SYNS2型,发现1个新的SYNS致病基因位点.结论:SYNS存在一种新的遗传异质性,该致病基因定位于13q12.
关键词： 多发性骨性连接综合征 家系分析 全基因组扫描 连锁分析 遗传异质性 -
强直性脊柱炎易感基因定位的比较研究
目的:比较分析中国人群与欧美人群在强直性脊柱炎(AS)易感基因定位方面的异同点.方法:采用全基因组扫描法对中国9个AS家系101份DNA样本进行基因分型和连锁分析;采用比较分析法对国外3个课题组殚的基因定位数据作统计学处理.结果:两群均在HLA区域尤其是D6S276附近存在连锁遗传标记;除HLA区域外,中国人群在D3S1292(3q)、D4S1535(4q)和D18S64(18q)处可能存在与AS相连锁的标记,而欧美人群在D1S255(1p)、D3S1300(3p)、D6S441(6q)、D9S1862(9q)、D11S4094(11q)、D16S515(16q)和D19S420(19q)等处存在与AS相连锁的标记.结论:中国人群与欧美人群在HLA区域肯定存在1个或1个以上易感基因或标记;此外,不同人群在非HLA区域的不同部位还存在多个AS易感基因或标记.总之,多个易感基因的协同作用是AS发生的遗传基础.
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骨质疏松症的新基因学研究进展
骨质疏松症是一种以骨密度(BMD)降低、骨微结构破坏和脆性骨折发生风险增加为主要特征的慢性复杂性疾病.现阶段,BMD值仍是临床预测骨质疏松症的"金标准".既往有关双生子和家系研究已充分证实该疾病具有遗传易感性.之后大量的研究也证实了骨质疏松症系多基因参与的遗传性疾病[1,2],且受到药物、环境等多因素的影响.
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中国汉族Graves病的一个主要易感位点定位于染色体5q31
目的确定中国人Graves病(GD)的染色体易感区.方法采用277个高度多态(平均间距约为13 cM)的微卫星标记对54个中国汉族GD多发家系的322名个体做全基因组扫描研究.分别计算疾病在呈显性及隐性遗传的各外显率下,各微卫星的两点LOD值及多点LOD值,并计算多点非参数连锁(NPL)值.结果参数法连锁分析显示染色体5q31区的D5S436的两点LOD值与多点LOD值均高,分别为2.8和2.3.为了进一步确定该区域在GD发生中的作用,在D5S436两侧又增加了4个微卫星做基因分型和连锁分析,在D5S2090处得到了大两点LOD值4.31和大多点LOD值4.12(具有遗传异质性,α^=0.38).多点非参数法连锁分析也显示D5S2090的NPL值高,为2.66(P=0.001),同样支持该位点与GD相连锁.结论 GD的一个主要易感位点位于染色体5q31区;在GD中存在遗传异质性.
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三例遗传性对称性色素异常症的基因突变研究
遗传性对称性色素异常症(dyschromatosis symmetrica hereditaria,DSH)是一种常染色体显性遗传性皮肤趑病.2003年,中国[1]和日本[2]的两个研究组各自完成了DSH致病基因的定位工作,家系全基因组扫描连锁定位于1号染色体上.日本的研究组首先发现了该病的致病基因为双链RNA特异性腺苷脱氨酶(double-strand RNA-specific adenosine deaminase,DSRAD)基因,该基因突变导致DSH的发生[2].目前国际上已报道突变位点10余个[2-6],本研究在此基础上,对3例DSH患者进行基因组DNA检测,以期发现新的基因突变位点.
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一播散性浅表光线性汗孔角化病家系BNC、CSK基因突变
1999年,通过全基因组扫描,我们在一个遗传了7代的中国人家系中,将播散性浅表光线性汗孔角化病(DSAP)基因首次定位在12q23.2-24.1[1].张正华等[2]对DSAP家系进行扫描也证实了疾病基因与此位点相关.2002年我们又将另一个常染色体显性遗传的DSAP家系定位于15q25.1-26.1 D15S1023和D15S1030之间6.4 cM范围内[3].这是我们对该病定位的第2个位点,我们称之为DSAP2.为了克隆DSAP2的致病基因,我们从该区间选取了2个侯选基因BNC(basonuclin)、CSK(c-src酪氨酸激酶),对该家系进行突变检测.
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应用DNA pooling技术对一例母系遗传非综合征耳聋大家系进行全基因组扫描
目的:从分子遗传学角度对1个非综合征母系遗传耳聋大家系的发病机制进行研究.方法:使用365对常染色体全基因组扫描标记(STRPs),应用DNA pooling方法对该家系进行全基因组扫描.结果:通过比较患者pool与患者亲属pool及对照pool的等位基因频率的差别,发现全基因组共45个位点患者pool中出现某一较高频率的等位基因,并通过统计学处理确定其差异,这些位点即为连锁分析的候选位点.结论:这些位点频率较高的等位基因可能与导致母系遗传性耳聋的相关基因连锁.
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疾病相关基因定位的全基因组扫描策略与方法
人类疾病均直接或间接与基因有关,复杂性状的多基因疾病相关基因的定位和遗传分析是近年来医学遗传学研究的热点和难点.全基因组扫描策略在此发挥了重要作用.
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一遗传性单纯少毛症家系的基因定位
目的:确定一遗传性单纯少毛症家系的致病基因.方法: 通过定位候选克隆技术,用ABI公司的商品化微卫星标记,进行全基因组扫描,明确致病基因的区域.结果: 在微卫星标记D13S217处得到高LOD值3.74(重组率θ=0.00).结论: 本研究将该遗传性单纯少毛症家系的致病基因定位于13号染色体上.
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原发性开角型青光眼一家系致病位点筛查
目的 筛查原发性开角型青光眼POAG一家系的基因致病位点,为POAG的分子遗传学研究提供依据.方法 于2005年1-8月在四川省人民医院纳入POAG一个家系,详细收集病史及临床资料,采用国际通用的全基因组扫描技术对家系成员进行全基因组扫描,应用国际公认的遗传连锁分析方法,根据等位基因(单倍体)分型结果,应用两点法分别计算短串联重复序列(STR)标志物的LOD值,以大LOD值确定阳性位点. 结果 该家系共4代35名成员,患病者18例,表型正常者17人.患者属于青少年型开角型青光眼,均可见视盘损害和典型视野缺损.患者在儿童时期均有不同程度的双眼视力减退及视野缺损,视功能损伤比较严重.2号染色体上有3个STR标志物LOD值均大于3.0:D2S2369(LOD值4.003 3)、D2S2332(LOD值3.840 2)、D2S337(LOD值4.752 0).该家系在这3个遗传标志物附近有遗传连锁.该家系阳性位点定位在15号染色体短臂到16号染色体短臂2区,遗传距离约为9 Mb,位于标志物D2S2369和D2S2397之间. 结论 GLC1H为该POAG大家系的遗传连锁位点,为中国汉族POAG发病机制的研究提供了依据.
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常染色体显性视网膜色素变性家系的基因连锁定位和候选基因的序列分析
目的对一常染色体显性视网膜色素变性(RP)家系进行致病基因的连锁定位,并对候选基因进行序列分析.方法在家系中进行全基因组扫描以确定与疾病连锁的染色体区域,对该区域附近的候选基因进行直接序列分析.结果此家系致病基因的小可能区域(MCR)被定位于19号染色体微卫星标记D19S246和D19S601之间不到5厘摩(cM)的区域.对该区域附近的候选基因进行直接序列分析的结果并未发现致病性基因突变.结论CRX(锥杆细胞同源基因)和PRPF31基因是该家系的非致病性基因,在19号染色体上可能存在导致常染色体显性视网膜色素变性(adRP)的新的致病基因.
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先天性白内障一家系全基因组扫描基因定位及候选基因序列分析
目的 应用全基因组扫描、连锁分析的方法对常染色体显性遗传性先天性白内障(ADCC)一家系进行基因定位、寻找候选基因并进行突变筛查.方法 提取该家系成员外周血DNA,进行全基因组扫描.在 ABI 3130-avant全自动遗传分析仪上读取370对微卫星标记物的等位基因片段大小,并采用Genescan 3.1和Genotyper 2.0软件进行两点法计算LOD值并构建单体型.根据连锁分析的结果,对该区域内在晶状体中呈高表达,且对维持晶状体纤维细胞的分化状态起重要作用的基因-BFSP1进行直接的序列分析.结果 该家系的致病基因位于20p12～20p11.2的13.96cm区域内.在该区域内的基因-BFSP1全部外显子及外显子与内含子交界处均未发现任何突变.结论 首次将一常染色体显性遗传绕核型先天性白内障家系的致病基因定位于20p12～20p11.2的13.96cm区域内.
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全基因组扫描高度近视一家系
高度近视是指屈光度-6.0D的屈光不正,又称恶性近视或病理性近视,伴有眼轴的延长和眼基质的改变,视力呈进行性下降,可伴有弱视、青光眼、白内障、玻璃体混浊、视网膜脱离等多种并发症,是致盲的主要原因之一[1].
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一个常染色体显性遗传非综合征性聋家系分析
目的:分析一个连续5代遗传的常染色体显性高频听力损失家系的听力学及遗传学特征.方法:通过对家系成员进行全面体检及临床听力学检测,整理、分析家系资料,确定遗传规律,绘制遗传图谱并进行听力学特征分析.应用Affymetrix 5.0 SNP芯片对该家系参与连锁分析的32例成员进行全基因组扫描及连锁分析,行致病基因的染色体定位.结果:该耳聋家系(命名为SX-G087)成员共计91例.其先证者为感音神经性聋,无全身其他系统异常.耳聋遗传方式为常染色体显性遗传,发病年龄各代间较稳定,为20～35岁.听力表型为代代相传、迟发性、渐进性的中度至重度听力损失,以高频下降为主,部分患者随着年龄增长逐渐累及全频听力,听力曲线由下降型变为平坦型.应用芯片进行全基因组扫描,1～22号染色体未发现有显著连锁的区段.结论:该家系遗传学特征符合常染色体显性遗传方式,表现为早期高频听力下降并逐渐累积全频的特征,全基因组扫描未发现有显著连锁的区段.因此希望通过对该家系进一步的表型分析或者运用新一代测序技术,可以找到该家系高频感音神经性聋的致病基因.
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发展性阅读障碍的遗传基础
发展性阅读障碍是儿童中常见的学习障碍.研究者使用连锁分析、关联分析、全基因组扫描等分子遗传学方法对阅读障碍的产生机制进行了深入的探讨.目前,有关阅读障碍的分子遗传学研究表明1、2、3、6、15、18号染色体和X染色体与阅读障碍有关,而且研究者已在15号染色体的15q21区域发现了第一个阅读障碍的候选基因.
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原发性高血压易感基因座位定位研究:全基因组扫描和连锁分析
目的:原发性高血压是一种由遗传和环境因素共同作用而发病的多基因遗传病.本研究采用全基因组扫描和连锁分析法,在大样本量的中国人高血压家系中,进行原发性高血压易感基因座位的定位研究.方法:研究对象为79个原发性高血压核心家系,共393名成员,其中高血压患者279人,共组成283个患病同胞对.所有对象均为汉族,都来自上海地区.从外周血细胞中抽取基因组DNA,共393份样本.采用多色荧光标记的微卫星基因座位扩增引物试剂盒(ABI PRISMTM Linkage Mapping Kit, Perkin-Elmer)进行多重PCR扩增,PCR产物用ABI 373测序仪走电泳.分别用Genescan 672和Genotyper 1.1.1进行基因扫描和分型.共对240个微卫星基因座位进行了扫描,这些座位分布在22条常染色体和X性染色体,平均扫描密度(遗传距离)为15 cM.采用GENEHUNTER软件,进行两点和多点连锁分析.结果:发现6个微卫星基因座位与高血压存在紧密连锁关系(P＜0.05),它们分别分布在2、3、8和15号染色体上.其中有两个座位在2号染色体长臂上.多点分析结果显示,D2S142座位的NPL分数值高达2.962(P=0.0015).结论:2号染色体长臂某一区段内发现两个阳性连锁位点,两者间距离仅约10 cM.近国外一项全基因组连锁分析研究(Circulation 1999, 99:1407-1410)报道的与收缩压有关的一个阳性连锁位点,与本染色体区段十分接近.因此,2号染色体长臂的这区段内很可能有高血压易感基因存在.一项针对这一染色体区段的精细定位正在进行中.
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注意缺陷多动障碍的分子遗传学研究进展
注意缺陷多动障碍(attention ddicit hyperactivity disorder,ADHD)又称儿童多动综合征,是儿童尤其学龄期儿童常见的可遗传的行为疾病,全球范围内儿童的发病率约为3%～10%,男女比例为4～9:1.随着分子遗传学技术的发展,近年来对ADHD候选基因的研究越来越深入,通过全基因组扫描和优势对数评分(LOD scores),确认有6个染色体位点(7p、10q26、15q、16p13、17p11)及至少20个微效候选基因与ADHD有连锁或相关[1].
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先天性视网膜脉络膜缺损一家系基因连锁定位分析
目的 对一个连续3代常染色体显性遗传性先天性视网膜脉络膜缺损(autosomal dominant congenital retinaochoroidal coloboma)家系进行致病基因的连锁定位分析.方法 对家系所有成员进行详细的临床检查,排除其他系统疾患.提取家系成员外周血DNA,选取位于全部染色体上的398对微卫星标记物,进行全基因组扫描.经ABI3130型遗传分析仪,Genescan收集数据,Genotyper进行基因分型,Linkage软件计算两点Lod值.结果 在2号染色体长臂上的微卫星标记物D2S2382取得大的Lod值,其Lod值为3.01.进一步在D2S2382附近选择微卫星标记物,进行连锁分析,发现微卫星标记物D2S2382-D2S301-D2S2244-D2S163与家系中所有患者疾病表型共分离.结论 将一个常染色体显性遗传性先天性视网膜脉络膜缺损家系的致病基因定位于2q34-2q35之间的3.80 cM范围内.
关键词： 先天性视网膜脉络膜缺损 显性遗传 连锁分析 全基因组扫描 -
屈侧网状色素沉着一家系15例
突变为缺失突变c.442delAG[2].2006年,中国学者Li等[3]对一个中国屈侧网状色素异常家系进行全基因组扫描,将该病的致病基因定位于17p13.3.在微卫星标记D17S831和D17S1866处取得大LOD值为3.61.单倍型分析将该病的致病定位在距离D17S1798 6.8 cM范围之内.此区域内含有21个已知基因和16个预测基因,目前该区域的致病基因尚未克隆出.以上研究显示,屈侧网状色素异常在不同的种族和不同 的家系中被定位在不同的区域,证实该病具有一定的遗传异质性.
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六种与HLA相关联疾病的易感基因研究进展
选择6种与人类白细胞抗原(human leucocytic antigen, HLA)相关联疾病:强直性脊柱炎、类风湿性关节炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、1型糖尿病和银屑病,比较分析这些疾病在全基因组扫描寻找易感基因方面的研究现状及特点,并对相关研究中存在的问题及可能的对策提出见解.
关键词： 人类白细胞抗原相关联疾病 全基因组扫描 易感基因
