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细胞自噬与Ca2+在子宫内膜癌发病机制中的作用
子宫内膜癌是女性常见的三大恶性肿瘤之一,主要发生于绝经后妇女,近年来其发病率有升高趋势并逐渐年轻化.子宫内膜癌根据其病理类型分为Ⅰ型和Ⅱ型,Ⅰ型为雌激素依赖型(占70％ ～ 80％),以子宫内膜样癌为代表;Ⅱ型为非雌激素依赖型(占10％～15％),主要为子宫浆液性乳头状癌、透明细胞癌和子宫内膜癌肉瘤.目前研究较多的是雌激素依赖型子宫内膜癌(Ⅰ型子宫内膜癌),其发病机制除了认为是外源性雌激素与细胞核内ER相结合引起下游基因改变,从而促进细胞异常增殖而发生癌变的基因转录效应外;国内学者研究还发现,雌激素可以通过细胞膜引起Ca2+浓度快速升高,Ca2+的快速释放激活细胞外信号调节激酶(ERK) 1/2使其磷酸化,从而发挥非基因转录效应[1].然而,临床上发现还有一些子宫内膜癌患者的发病与雌激素无关,为非雌激素依赖型(Ⅱ型子宫内膜癌),而白噬作为细胞死亡方式的一种,为非雌激素依赖型子宫内膜癌的发病机制提供了另一条研究途径.因此,本文复习有关文献,对细胞自噬与Ca2+在子宫内膜癌发病机制中的作用综述如下.
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胎盘细胞自噬与子痫前期发病的相关性研究进展
子痫前期是引起围产期孕妇和胎儿发病和死亡的重要原因，目前发病机制尚不明确。研究发现，胎盘细胞自噬与子痫前期发病间存在一定的联系[1]。自噬是指细胞通过溶酶体途径消化其自身成分的过程，是机体降解回收过多或异常的蛋白质、细胞器等的重要途径。通过自噬，细胞可以在缺氧、应激、营养匮乏等条件下维持自身的稳定，保证新陈代谢的进行。然而，过度的自噬激活则会导致细胞死亡，称为Ⅱ型程序性细胞死亡。本文就胎盘细胞自噬与子痫前期发病的相关性综述如下。
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let-7a调控自噬对缺氧状态卵巢癌HO-8910细胞增殖的影响
目的 自噬是细胞在不良环境中自我吞噬的生物学现象,在恶性肿瘤发病机制中具有重要作用,缺氧是诱导细胞自噬的重要因素.本研究探讨不同氧环境中卵巢癌HO-8910细胞let-7a的表达变化及对缺氧细胞自噬、增殖的影响.方法 实验分常氧组、缺氧组、缺氧+ miR-NC-mimics组和缺氧+let-7a-mimics组4组,各组细胞经处理48 h后:吖啶橙染色观察细胞自噬发生情况;MTT法分析细胞增殖变化,流式细胞术检测细胞周期分布;Real time PCR分析let-7a、Be-clin-1和LC3-Ⅱ的表达变化,蛋白质印迹试验分析Beclin-1和LC3-Ⅱ蛋白表达变化.结果 HO-8910细胞经缺氧处理后自噬率显著增高至(34.46±5.13)％,F=49.932,P=0.002;在缺氧基础上转染miR-NC-mimics后,自噬率变化不大,F=0.110,P=0.756;而转染let-7a-mimics后,细胞自噬率显著降低至(4.56±2.04)％,F=68.186,P＜0.001.缺氧使G0/G1期细胞数量明显增至(70.43±3.19)％,F=23.216,P=0.008;同时转染miR-NC-mimics后,其数量变化差异无统计学意义,F=0.467,P=0.532;而在缺氧条件下转染let-7a-mirnics,其数量则增至(82.37±3.45)％,F=67.423,P=0.001;并伴随细胞增殖抑制率显著上升,F=24.602,P=0.007.缺氧条件下以及缺氧同时转染miR-NC-mimics后,let-7a表达下调,而Beclin-1、LC3-Ⅱ表达上调;而在缺氧基础上转染let-7a-mimics后,let-7a表达明显增强,F=295.623,P＜0.001;Beclin-1蛋白表达下调,F=33.285,P=0.002;LC3-Ⅱ也明显下调,F=41.969,P=0.001.结论 卵巢癌HO-8910细胞在缺氧状态时,let-7a表达下调,细胞启动适度自噬保护机制,介导细胞逃避缺氧环境使细胞继续快速生长,当上调let-7a表达后,缺氧所致的适度自噬保护作用被消减,细胞增殖明显受抑.
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丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂诱导白血病细胞凋亡和自噬分子机制研究
目的 达努塞替(Danu)是一类主要产生激酶抑制作用的吡咯吡唑类化合物,能有效抑制在细胞有丝分裂中产生关键作用的极光激酶A和B.为了寻找新型靶向小分子药物治疗白血病,本研究探讨小分子丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂Danu对人白血病细胞的周期阻滞、自噬和凋亡的影响及相关机制.方法 采用MTT法检测Danu对人髓系白血病细胞株THP-1和红白血病细胞株K562的生长抑制作用;采用流式细胞术检测不同浓度药物处理组的细胞周期、凋亡及自噬情况;采用蛋白质印迹法检测细胞周期相关蛋白CDK1/CDC2、CDK2和Cyclin B1的表达情况,凋亡相关蛋白Bcl-xl、Bcl-2、Pax、c-Caspase-3及c-Caspase-9以及自噬相关蛋白p-PI3K、PI3K、p-Akt、Akt、p-mTOR、mTOR、Beclin 1、LC3I和LC3Ⅱ的水平.结果 Danu显著抑制THP-1、K562细胞的活性,其中半数抑制浓度(IC50)值分别为26.89和32.51 μmol/L;Danu可以诱导THP-1、K562细胞周期阻滞,其中THP-1细胞中Danu浓度梯度处理组细胞后G2/M期百分率与对照组细胞(9.9％)相比增加至(31.3±2.1)％、(35.6±2.7)％、(39.1±1.5)％,F=108.5,P＜0.01;K562细胞中G2/M期百分率与对照组细胞(5.3％)相比分别增加至(5.8±3.6)％、(15.8±1.4)％、(45.1±4.2)％,F=112.1,P＜0.01;Danu可抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路诱导细胞自噬,其中,THP-1细胞中对照组自噬率为5.2％,而Danu浓度梯度处理后分别为(10.4±0.5)％、(16.1±1.7)％和(17.1±1.6)％,F=59.5,P＜0.01.K562细胞中,细胞自噬率分别为(22.7±0.8)％、(23.0±2.6)％和(24.9±4.1)％,与对照组自噬率6.9％相比显著增高,F=30.17,P＜0.01;Danu可以通过线粒体Caspase-3途径诱导细胞凋亡,其中THP-1细胞对照组总凋亡率为5.2％,而Danu浓度梯度处理总凋亡率分别为(10.4±0.5)％、(16.1±1.7)％和(17.1±1.6)％,F=ll.8,P＜0.001;而在K562细胞组中,与对照组(2.4％)相比,Danu浓度梯度处理总凋亡率分别为(11.3±1.8)％、(16.9±1.35)％、(18.4±2.4)％,F=31.6,P＜0.01.结论 Danu可通过抑制极光激酶B有效抑制THP-1、K562细胞生长,同时诱导细胞周期阻滞、凋亡和自噬发生,可做为白血病治疗的靶向小分子抗肿瘤候选药物,为该药物在白血病治疗上的应用奠定重要的理论基础.
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CXCR4-PI3KⅢ-自噬轴与结肠癌LoVo细胞转移潜能相关性研究
目的:探讨调控CXCR4-PI3KⅢ-自噬轴对结直肠癌LoVo细胞迁移和侵袭能力的影响.方法:实验分为正常LoVo细胞组、介导CXCR4-RNAi慢病毒转染LoVo细胞组(CXCR4-RNAi组)和无意义慢病毒转染LoVo细胞组(NC组).采用Q-PCR检测PI3KⅢmRNA表达,蛋白质印迹法检测PI3KⅢ、LC3-Ⅱ及Beclin l的表达,激光共聚焦显微镜观察绿色荧光颗粒,透射电镜观察自噬溶酶体,Transwell小室评价LoVo细胞迁移与侵袭能力.结果:PI3KⅢmRNA表达量正常LoVo细胞组为1.09±0.11,NC组为1.07±0.25,CXCR4-RNAi组为0.86±0.06.PI3KⅢ相对表达量CXCR4-RNAi组为0.227±0.023,低于正常LoVo细胞组的0.607±0.012(P＜0.001)和NC组的0.667±0.040(P＜0.001),正常LoVo细胞组和NC组差异无统计学意义,P=0.310.LC3-Ⅱ相对表达量CXCR4-RNAi组为0.083±0.012,低于正常LoVo细胞组的0.233±0.015(P＜0.001)和NC组的0.253±0.020(P＜0.001),正常LoVo细胞组和NC组差异无统计学意义,P=0.184.Beclin 1相对表达量CXCR4-RNAi组为0.207±0.012,低于正常LoVo细胞组的0.440±0.053(P=0.134)和NC组的0.650±0.252,P=0.011.绿色荧光颗粒和自噬溶酶体数量正常LoVo细胞组和NC组明显多于CXCR4-RNAi组.CXCR4-RNAi组迁移实验细胞计数(87.7±9.1)低于正常LoVo细胞组的126.3±4.9(P=0.009)和NC组的115.0±18.7(P=0.035).CXCR4-RNAi组侵袭实验细胞计数(88.7±10.5)低于正常LoVo细胞组的109.7±4.7 (P=0.019)和NC组的107.7±8.1,P=0.029.结论:CXCR4 PI3KⅢ自噬轴可调控结肠癌Lo-Vo细胞自噬状态,影响肿瘤细胞迁移和浸润,可能是恶性肿瘤浸润转移的机制之一.
关键词： CXCR4-PI3KⅢ-自噬轴 细胞自噬 LoVo细胞 迁移 侵袭 -
细胞自噬与肿瘤关系研究进展
细胞自噬通过降解老化或功能障碍的细胞器以及损伤或错误折叠的蛋白,在维持细胞代谢平衡、内环境稳态以及基因组的完整性和稳定性等方面发挥重要作用.研究发现细胞自噬与肿瘤发生、发展以及抗肿瘤治疗等方面存在复杂关系,对该问题的探讨成为近年的研究热点.本文对目前细胞自噬与肿瘤发生、发展关系以及细胞自噬在抗肿瘤方面的研究进展作一综述.
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细胞自噬在照射所致CNE-2细胞凋亡过程中的作用
细胞自噬是真核细胞溶酶体途径蛋白降解的主要形式之一,对其在肿瘤治疗中作用的研究越来越引起人们重视.本研究通过检测照射过程中人鼻咽低分化鳞癌(CNE-2)细胞自噬和凋亡情况,探明自噬在照射所致CNE-2细胞凋亡过程中作用.
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缺血预适应在大鼠缺血性卒中模型中通过诱导细胞自噬产生脑保护作用
有证据表明,缺血预适应( IPC)可使脑组织对随后缺血性损伤的耐受力增加,但其机制尚不清楚。有研究者通过动物实验,认为依赖于磷酸腺苷( AMP)诱导蛋白激酶( AMPK)的细胞自噬在IPC脑保护效应中起重要作用。将实验所用的SD大鼠先用空载体、复合物C(一种 AMPK抑制物)或3-甲基腺嘌呤(3-MA,一种细胞自噬抑制物)处理后,进行IPC建模(闭塞大脑中动脉10 min),然后检测脑组织AMPK和细胞自噬标记物的活性。 IPC后24 h,所有大鼠均诱导出永久性脑缺血,再过24 h后检测脑组织梗死体积、神经功能缺损和细胞凋亡程度。实验证实IPC激活AMPK并在卒中中诱导了细胞自噬,这与脑缺血后梗死体积减小、神经功能缺损减轻、细胞凋亡减少有关。同时, IPC诱导的细胞自噬可被复合物C抑制,而IPC的脑保护作用可被复合物C或3-MA抵消。研究者认为,AMPK激活的细胞自噬与IPC的神经保护作用有关,提示AMPK可能作为卒中预防和治疗的靶点。
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致敬诺贝尔奖
每年的十月初，是全世界科学家期盼的日子，因为一年一度的诺贝尔奖在这个时候颁布。作为全球科学研究的风向标，颁奖的日子像是科学家的节日。
关键词： 诺贝尔生理学或医学奖 科学家 细胞自噬 -
缺氧条件下阴茎海绵体平滑肌细胞自噬的研究进展
大量研究表明,缺氧是勃起功能障碍(ED)独立的危险因素之一.长期以来,人们在缺氧性疾病引发ED机制方面的研究虽取得一定进展,但又始终未能完全阐明.近来,研究者们逐步将目光关注于缺氧对阴茎海绵体平滑肌的影响,细胞自噬便是其在缺氧条件下呈现的一种微观改变,可能对勃起功能障碍的发生、发展有一定作用.本文基于相关文献的阅读,对缺氧性ED患者阴茎海绵体平滑肌细胞中自噬的变化、调控机制、作用机制、意义等方面进行综述.
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自噬与角质形成细胞、扁平苔藓的相关性研究
细胞自噬是真核生物中高度保守的生命现象,在维持细胞内环境稳态中发挥重要作用.角质形成细胞是皮肤屏障的主要组成细胞,自噬参与角质形成细胞(KC)的多种病理生理过程,参与多种皮肤病的发病.扁平苔藓(LP)是一种常见的慢性炎症性疾病,其具体病因和发病机制尚不清楚.近年来研究表明自噬参与了扁平苔藓的发病.本文就自噬与角质形成细胞、扁平苔藓的相关性研究综述如下.
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ATG5和ATG7在糜烂型口腔扁平苔藓中的表达
目的 检测ATG5、ATG7在糜烂型口腔扁平苔藓组织中的表达,探讨细胞自噬在口腔扁平苔藓恶变中的作用.方法 采用免疫组织化学方法,检测ATG5、ATG7在正常口腔黏膜、糜烂型口腔扁平苔藓和口腔鳞状细胞癌组织中的表达.结果 ATG5、ATG7在三种不同组织中均呈阳性表达,在糜烂型口腔扁平苔藓组织中表达量升高,在口腔鳞状细胞癌组织中表达下降,差异有统计学意义(P<0.05).结论 糜烂型口腔扁平苔藓组织中存在细胞自噬的异常.
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高营养状态对肿瘤细胞形态和成瘤性的影响
目的 营养状态在癌症治疗中的作用一直受到广泛关注.该文旨在研究高营养状态对肿瘤细胞的影响.方法 在肿瘤细胞的培养体系中添加不同浓度的胎牛血清(FBS,5％、10％、25％、50％),以模拟不同的营养状态.培养3周后,CCK-8法测定细胞增殖;克隆形成和体内成瘤实验评价肿瘤细胞成瘤性;后通过油红染色、流式细胞术、电镜和蛋白质印迹检测探讨可能的机制.结果 高血清浓度能促进人乳腺癌细胞系SKBR3细胞和人前列腺癌细胞系PC3M细胞的增殖,但会引起细胞空泡化,并抑制其克隆形成和成瘤能力.诱导后的PC3M细胞,自噬过程特征蛋白轻链3(LC3)Ⅱ/Ⅰ比例上调,电镜中观察到自噬小体增多,表明高浓度的血清可能通过激活自噬来抑制肿瘤细胞的成瘤性.结论高营养状态对肿瘤细胞成瘤性有明显抑制作用,有望成为新的癌症治疗策略.
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p53在细胞自噬发生中的双重调节作用
细胞自噬是一种进化上比较保守的分解代谢过程,不仅参与细胞的许多生理过程,而且与多种病理状态包括癌症相关,因此其调节机制也相当精确且复杂.越来越多的研究表明,抑癌基因p53在细胞自噬反应发生中具有双重调节作用,这主要取决于其亚细胞定位.该文就p53对自噬反应的正、负调节作用及机制作一综述.
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细胞自噬在病原体感染过程中的作用研究进展
细胞自噬是一种通过降解蛋白质和细胞器维持细胞内平衡的细胞机制.细胞自噬具有很多重要的生理功能,包括清除病原体的感染.但是由于细胞自噬在进化过程中具有高度的保守性,某些病原体通过进化,具有逃避细胞自噬的能力,甚至利用细胞自噬为病原体复制和发育提供有利条件.本文综述了细胞自噬与病原体相互作用的研究进展.
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规律运动对增龄大鼠比目鱼肌细胞凋亡与自噬及PGC-1α信号调控的影响
目的:探讨规律性运动对骨骼肌肌纤维增龄性老化过程中的细胞凋亡与细胞自噬及PGC-1α信号调控的作用机制.方法:选用SPF级健康雄性3月龄(青年,n=20)、13月龄(中年,n=24)和22月龄(老年,n=24)大鼠,按体重随机分为青年对照组(Y-SED)、青年运动组(Y-EX);中年对照组(M-SED)、中年运动组(M-EX);老年对照组(O-SED)和老年运动组(O-EX).对照组3组静息,运动组3组实施10周规律的递增负荷中等强度有氧运动.采用HE染色检测肌纤维纵横两个面的形态学变化,免疫印迹法检测SOD表达水平、TUNEL法检测凋亡,免疫印迹法等检测自噬及PGC-1α通路的蛋白质表达水平.结果:(1)HE染色显示规律有氧运动提高了增龄性大鼠比目鱼肌肌纤维的成束性和紧密性,而免疫印迹结果显示其提高了SOD表达水平.(2)各年龄对照组大鼠比目鱼肌细胞凋亡的增加呈现增龄性趋势,而规律有氧运动各年龄大鼠凋亡指数分别增加了7.55％、20.26％(P＜0.05)和14.52％(P＜0.05).(3)各年龄对照组大鼠自噬基因LC-Ⅲ呈现增龄性降低趋势,规律有氧运动各年龄大鼠的LC-Ⅲ均显著上升(P＜0.01),各年龄运动组自身LC-Ⅲ却呈现增龄性上升趋势.(4)与相对应的对照组相比较,规律有氧运动各年龄大鼠自噬因子Beclin1表达均显著上升(P＜0.05),其中Y-EX组上升显著(P＜0.01),各年龄运动组自身Be-clin1的表达水平却呈现增龄性降低趋势.(5)与Y-SED组相比,M-SED组的PGC-1α表达水平增加,但O-SED组比Y-SED和M-SED两组的PGC-1 α表达水平显著下降(P＜0.01).与安静对照组相比较,Y-EX和M-EX两组PGC-1α表达水平均呈现上升趋势,其中与O-SED组相比,O-EX组PGC-1α表达水平显著上升(P＜0.01,P＜0.05).结论:自噬与凋亡两者之间的平衡稳定关系影响着比目鱼肌增龄性老化的发生发展,规律有氧运动对增龄性老化大鼠比目鱼肌细胞自噬与凋亡的影响出现增龄性变化,其机制是通过激发Beclin1和PGC-1α信号通路参与调控而达到调节比目鱼肌的生物学功能与改善骨骼肌老化.
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自噬介导运动调控机体脂质代谢过程研究进展
肥胖作为诱发机体胰岛素抵抗(Insulin Resistance,IR)、高脂血症、2型糖尿病(T2DM)等一系列代谢性疾病的主要诱因之一,已成为人类健康的巨大威胁.近年来,自噬(Autophagy)这一真核细胞特有的高度保守且被精密调控的机制引起了研究者的极大兴趣.新研究显示,自噬对于调节机体脂肪代谢的平衡至关重要[1].自噬主要通过作用于机体肝脏和脂肪组织,对脂代谢产生调控作用.而运动作为健康生活方式的重要组成部分,已被证实可以通过调节多种信号通路的活性而促进骨骼肌细胞对葡萄糖的摄取和利用、增加机体脂质代谢、改善机体IR[2-4].新证据显示,运动训练可以促进骨骼肌细胞自噬的活性[5],自噬活性的增强是运动训练改善机体能量代谢作用的必要条件[6].
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Bcl-2家族对骨骼肌细胞运动适应性的调控机制研究进展
运动性骨骼肌细胞自噬、凋亡能将氧化应激产生的活性氧(ROS)、受损细胞器、错误折叠蛋白质以及损伤严重的细胞组织等转运到溶酶体中消化降解,以维持肌细胞正常能量代谢、控制炎性损伤,进而提高骨骼肌细胞运动适应性.B淋巴细胞瘤-2基因(Bcl-2)家族是控制细胞凋亡的主要调节蛋白,也可定位在内质网上靶向调控细胞自噬.近些年,多项研究显示Bcl-2家族协同胞内Ca2+信号、氨基末端激酶(c-jun N-terminal kinase,JNK)磷酸化通路、P53基因以及泛素蛋白Atg12等串流在自噬和凋亡之间.本文在总结Bcl-2家族调控骨骼肌运动适应性基础上,重点论述它们对运动性骨骼肌自噬、凋亡的定位和串流调控机制,以期为运动性骨骼肌相关代谢疾病、运动损伤等提供新思路.
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Mieap与线粒体质量控制
线粒体质量控制(Mitochondrial Quality Control,MQC)是真核生物维持机体线粒体数量和功能相对稳定的重要机制.Mieap是新发现的一种受p53/p63转录调控的分子,其通过修复或清除功能异常的线粒体,在MQC中发挥重要作用.本文对Mieap及参与MQC分子机制的相关研究成果展开综述,旨在更加系统地阐述MQC理论,并为线粒体相关疾病的防治提供参考.
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骨骼肌细胞自噬与运动适应
细胞自噬是真核生物内广泛存在的溶酶体依赖性降解途径,在多种应激状态下自噬激活,经一系列级联反应后形成自噬小体(autophagosome),将细胞质内损伤的蛋白质、细胞器、脂质等包裹吞噬并转运至溶酶体降解,是一种重要的细胞质量控制机制,有利于维持内环境稳态.适当的自噬水平对于骨骼肌内稳态非常重要,自噬异常与多种肌肉疾病(myopathy)有关.自噬缺陷会引起骨骼肌糖、脂代谢异常,出现胰岛素抵抗症状,降低小鼠的运动耐力.适当运动通常可提高骨骼肌、肝脏和脂肪等多个代谢调节器官的细胞自噬水平,运动诱导的骨骼肌自噬激活可以很好地解释运动引起的骨骼肌适应性变化.本文综述了骨骼肌内细胞自噬的分子调节机制,以及自噬在运动诱导的骨骼肌适应中的作用和相关信号机制.
