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低氧诱导因子介导抗氧化剂增强低氧活化烷化剂的细胞毒性
目的为研究低氧诱导因子1(HIF1)在抗氧化剂加强低氧细胞毒性的过程中所起的作用.
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急进高原后外周血单个核细胞内相关易感基因表达与急性高原反应分析
目的 探讨低氧诱导因子1(HIF-1α)、P38 MAPK和血管内皮生长因子(VEGF)在急进高原后外周血单个核细胞的表达变化,以及其与急性高原反应(AMS)的关系.方法 对某部队赴青海省玉树抗震的官兵分别于进入高原前后48 h采集外周血,提取单个核细胞用RT-PCR法检测P38 MAPK及HIF-1α mRNA表达,Western blot法检测HIF-1α及VEGF蛋白表达.按照《急性高原反应的诊断和处理原则》诊断AMS.结果 与进入高原前相比,HIF-1αmRNA和蛋白表达水平及P38 MAPK mRNA表达水平均明显增高(P＜0.001);VEGF蛋白水平也上调(P＜0.01);HIF-1α及VEGF蛋白表达水平与AMS的发病程度高度相关,相关系数分别为0.875和0.675 (P ＜0.001).结论 HIF-1α、P38 MAPK和VEGF在急进高原48 h后表达水平均显著增加,HIF-1仅和VEGF蛋白表达水平与AMS发病呈显著正相关.
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低氧诱导因子1在心肌缺血-再灌注损伤中的作用及机制研究进展
低氧诱导因子1(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)是一种在体内广泛分布的转录调控因子,通过控制下游靶基因的表达对机体结构、功能和代谢产生调控作用.HIF-1对氧浓度变化高度敏感而成为细胞内重要的氧感受分子.近年来研究发现HIF-1与心肌缺血再灌注损伤关系密切,可以通过降低氧化应激反应、增加心肌能量供给、抑制心肌细胞凋亡等多种途径对心肌起到保护作用.本文就HIF-1在心肌缺血再灌注损伤中的作用及机制做一综述.
关键词： 心肌缺血-再灌注损伤 低氧诱导因子1 氧化应激 能量代谢 凋亡 -
铜调控低氧诱导因子1转录活性的研究进展
低氧诱导因子1（hypoxia-inducible factor 1，HIF-1）是由α亚基（HIF-1α）和β亚基（HIF1β）组成的异源二聚体转录因子，在低氧情况下调控细胞组织进行血管新生等对低氧环境的反应性活动，使细胞组织适应低氧环境，是组织中调控氧稳态的关键因子。在低氧情况下，HIF-1特异性的促进一系列血管新生相关因子的表达，这一过程需要微量元素铜的参与。铜对于这一过程中 HIF-1转录复合物形成及其与 DNA 结合都是必须的。但是当组织长期处于缺氧／低氧的环境中时，铜从组织中流失，从而导致了 HIF-1调控的这些血管新生相关因子的表达受到抑制，组织的血管新生受到抑制。因此对铜特异性调控 HIF-1转录活性的深入理解能够帮助我们深入理解缺血缺氧性疾病，从而为治疗缺血缺氧性疾病提供新的思路。
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低氧诱导因子1α与变应性气道疾病
低氧诱导因子1（hypoxia-inducible factor 1，HIF-1）由α和β两个亚基组成，是介导机体缺氧反应的重要转录因子。HIF-1的稳定性和生理活性主要由 HIF-1α决定。HIF-1α在变应性炎症反应中具有诱导新生血管形成、调控免疫细胞代谢、保护免疫细胞、支持促炎因子表达及促进免疫细胞黏附等功能。近年研究表明，HIF-1α在变应性气道疾病（哮喘和鼻炎等）发生发展过程中可能发挥着重要作用。
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低氧预适应对自体肝移植大鼠肝细胞EGR-1表达的影响
目的 探讨低氧预适应对大鼠肝移植术后早期生长反应因子1(early growth response factor-1,EGR-1)的影响.方法 采用门静脉灌注的大鼠自体肝移植模型:A组:低氧预适应大鼠自体肝移植组;B组:大鼠自体肝移植组;C组:正常大鼠对照组.比较大鼠自体肝移植术后肝脏组织病理学改变、肝组织中低氧诱导因子(hypoxic induce factor 1,HIF-1)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)的mRNA表达变化和早期生长反应因子1(EGR-1)的WB结果.结果 A组大鼠因术前低氧诱导致HIF-1 ENA的表达比B组和C组更明显,术后6h明显高于B组(t=9.601,df=10,2-tailed Sig=0.000,P<0.05);A组和B组的Egr-1蛋白表达量术后都增多,但A组明显低于B组.而B组肿瘤坏死因子RNA的RT-PCR表达比A组和C组更明显,其中术后6 h明显高于A组(t=-12.067,df=10,2-tailed Sig=0.000,P<0.05),与Esgr-1蛋白表达呈正相关.肝细胞病理结果示A组肝小叶结构损伤较B组轻,肝细胞轻微肿胀,肝组织无明显改变.结论 低氧预适应后大鼠移植肝中EGR-1生成适度增加,与大鼠自体肝移植组相比明显减少,降低了TNF等炎性因子的产生从而减少肝脏的病理损害.
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低氧对Hep-2细胞肿瘤干细胞特性和化疗抵抗的影响及其作用机制
目的 探讨低氧对Hep-2细胞肿瘤干细胞特性和化疗抵抗的影响,并分析其相关机制.方法 构建针对低氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor 1 alpha,HIF-1α)的短发夹RNA重组质粒,转染Hep-2细胞,经筛选建立HIF-1 α基因敲除的Hep-2细胞并检测HIF-1α表达的变化；观察低氧条件培养的Hep-2细胞增殖、克隆形成、细胞周期、凋亡及CD133表型等细胞生理学特性变化；流式细胞仪分选CD133+细胞,观察CD133+细胞克隆形成及顺铂杀伤情况,并检测相关基因Oct-4、p53及survivin表达变化.用方差分析及两样本均数比较的t检验进行统计分析.结果 成功建立HIF-1α基因敲除Hep-2细胞,HIF-1 α在mRNA和蛋白水平上的表达明显下调；低氧培养Hep-2细胞具有较高的增殖活性及克隆形成能力,凋亡率降低,细胞周期GO/G1期阻滞、CD133表达升高,而HIF-1α基因敲除后上述变化减弱；成功分选出Hep-2细胞中的CD133+细胞,CD133+细胞克隆形成能力高、顺铂杀伤抗性强,而HIF-1α基因敲除后上述能力降低,并出现Oct-4表达下调,p53表达上调,survivin表达下调.结论 低氧能够诱导和强化Hep-2细胞的肿瘤干细胞特性,增强CD133+细胞的增殖分化和化疗抵抗能力,其作用机制可能与HIF-1α及其诱导的相关基因表达变化相关.
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秀丽隐杆线虫双突变株系hif-1(ia04);glb-13(tm2825)的制备与鉴定
目的 以秀丽隐杆线虫为模式生物研究珠蛋白(globin)13(lgb-13)的生理作用,以回交2次的glb-13(tm2825)突变株系和hif-1(ia04)构建线虫双突变株系hif-1(ia04);glb-13(tm2825).方法 glb-13(tm2825)与野生型N2株系交配获得glb-13(tm2825)的雄虫,再与N2的雌雄同体线虫进行交配,回交2次后,通过单只线虫基因组PCR法鉴定出交配后的纯合体.使用hif-1(ia04)和野生型线虫N2进行交配得到hif-1(ia04)的雄虫,然后再与glb-13(tm2825)雌雄同体线虫交配,通过单只线虫基因组PCR法鉴定出交配后的纯合体.结果 获得hif-1(ia04);glb-13(tm2S25)双突变株系.结论 通过线虫交配回交可以使突变株系线虫保持稳定性状,而突变株系之间的交配可以制备出双突变株系,为深入开展glb-13的功能研究奠定了物质基础.
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西罗莫司与依那普利对大鼠心房纤维化的影响
目的 初步探讨西罗莫司与依那普利对异丙肾上腺素诱导的心房纤维化的影响及其可能机制.方法 雄性Wistar大鼠40只,随机分为4组,即正常对照组、模型组、西罗莫司干预组和依那普利治疗组,每组10只.经大剂量皮下注射盐酸异丙肾上腺素建立大鼠心房纤维化模型,后两组分别给予西罗莫司及依那普利灌胃治疗,实验2周末处死大鼠取心肌组织,放射免疫法检测血管紧张素Ⅱ(AngⅡ);常规HE和Masson染色法观察心房纤维化程度;免疫组织化学染色及Western印迹法检测低氧诱导因子-1α(HIF-1α)和基质金属蛋白酶-9(MMP-9)在大鼠心房纤维化组织中的表达.结果 与正常对照组相比,模型组中AngⅡ含量明显升高(P＜0.01),而依那普利治疗组AngⅡ较模型组明显降低(P＜0.01);与模型组相比,西罗莫司和依那普利治疗组心房纤维化程度明显减轻(P＜0.01);免疫组织化学法及Western印迹法检测结果显示,与正常对照组相比,模型组心肌组织中HIF-1α和MMP-9的表达明显升高(P＜0.01),而西罗莫司和依那普利治疗组则较模型组明显降低(P＜0.01),且与纤维化程度呈正相关(P＜0.01);心肌组织中HIF-1α与MMP-9表达也呈正相关(P＜0.01).结论 心肌组织中,AngⅡ、HIF-1α和MMP-9均参与大鼠心房纤维化的形成,而西罗莫司与依那普利可能通过作用于不同靶点,改善心房纤维化程度.
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肝细胞生长因子和低氧诱导因子1修饰间充质干细胞的应用研究进展
间充质干细胞(MSC)是一种具有自我更新和多向分化潜能的干细胞,肝细胞生长因子(HGF)是一种多功能细胞生长因子,HGF修饰骨髓MSC可以抑制骨髓MSC凋亡,提高细胞存活率.此外,MSC对缺氧反应的分子机制主要涉及低氧诱导因子1(HIF-1)信号通路,HIF-1修饰的MSC将改善干细胞移植时的缺点,降低凋亡、促进增殖,提高细胞黏附能力,促进血管生成.同时,MSC可以成为HGE和HIF-1理想的细胞表达载体,可能成为组织工程和细胞治疗等领域的研究热点.
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低氧诱导因子1对软骨作用的研究进展
低氧对多种组织的正常生长发育至关重要,低氧诱导因子1(HIF-1)是多细胞生物在低氧条件下维持自身氧稳态的关键因子,可促进血管生成,调节细胞代谢及pH、参与细胞程序性死亡和自吞噬过程,多种生长及转录因子作为HIF-1的下游信号分子被激活以适应低氧环境.软骨及软骨细胞处于生理性低氧环境中,低氧调控的软骨细胞生存和代谢一直以来是研究的热点.研究表明,HIF-1表达于软骨及软骨细胞,它在软骨细胞存活、软骨代谢、软骨形成及软骨疾病中发挥作用.
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YC-1抗肝癌作用机制的研究进展
3-(5′-羟甲基-2′-呋喃基)-1-苯甲基吲唑(YC-1)是一种人工合成的化合物,近年来其抗癌作用逐渐被人们认识和研究,如抑制低氧诱导因子1(HIF-1)、细胞周期阻滞、诱导细胞凋亡、抗血管生成和抗炎性反应等.YC-1通过HIF-1和血管内皮细胞生长因子介导的抗肝癌作用已成为近年来的研究重点.通过对YC-1多种抗肝癌机制的研究,旨在进一步明确YC-1在肝癌发生、发展中的作用,为肝癌的治疗提供新的途径.现就YC-1在抗肝癌方面的作用机制予以综述.
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老年阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者工作记忆与焦虑情绪及血浆低氧诱导因子1水平的研究
目的：了解老年阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征( OSAHS)患者工作记忆与焦虑情绪状况,探讨两者与血浆低氧诱导因子1( HIF-1)水平变化的关系。方法选取2010年6月至2013年6月河北联合大学附属医院确诊为老年OSAHS患者121例作为OSAHS组,另外选择同期健康体检的老年人(排除OSAHS疾病)120例为对照组。分别采用修订的韦氏记忆量表(WMS-CR)、酶联免疫吸附法及焦虑自评量表( SAS)对两组患者的工作记忆情况、HIF-1水平及焦虑情况进行评价。结果OSAHS 组工作记忆各项评分、SAS评分低于对照组,血浆HIF-1水平高于对照组,差异有统计学意义(P<0．01)；OSAHS组焦虑发生率显著高于对照组(P<0．01)；OSAHS组患者焦虑评分与WMS-CR各项评分呈负相关,HIF-1水平与WMS-CR各评分呈负相关( P<0．05)；OSAHS患者睡眠呼吸暂停低通气指数与WMS-CR各项评分呈负相关,与血浆HIF-1水平呈正相关( P<0．05)。结论 OSAHS患者可使工作记忆受到损伤,产生焦虑情绪,伴有血清HIF-1水平的升高；OSAHS患者的工作记忆损伤与HIF-1水平和焦虑情绪相关。
关键词： 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征 工作记忆 焦虑情绪 低氧诱导因子1 -
HIF-1基因治疗促进缺血心肌血管新生的实验研究
目的探讨诱导因子1(HIF-1)在活体心肌内表达后的治疗性血管新生作用.方法建立兔缺血心肌的动物模型,随机分成:对照组8只,基因注射组8只.采用免疫组化,毛细血管染色、密度分析检测基因表达及疗效.结果实验组动物局部能够表达外源基因产物,心肌血管新生显著高于对照组(P＜0.05).结论 HIF-1基因治疗,能够促进缺血心肌组织的血管新生,从而为冠心病的治疗探索新的治疗方法.
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肺动脉高压相关因子的研究进展
肺动脉高压是不同病因导致的、以肺动脉压力和肺血管阻力升高为特点的一组病理生理综合征.其复杂的发病机制仍未完全明了,但近年来随着人们对肺动脉高压发病机制认识的不断深入,发现一些使肺血管舒缩及重塑的因子在肺动脉高压形成过程中发挥着极其重要的作用.本文主要阐述低氧诱导因子1、尾加压素Ⅱ、降钙素基因相关肽、血管生成素1在肺动脉高压中的作用机制.
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环氧化酶2与低氧诱导因子1
低氧是大多实体肿瘤的共同特征,与肿瘤生存转移和预后不良有关.适应低氧是肿瘤细胞生存和转移的关键.低氧诱导因子1(HIF-1)是这一系列改变的关键调控因子.环氧化酶2(COX-2)作为HIF-1下游调控基因为肿瘤适应低氧提供保障,低氧条件下上调的COX-2的催化产物PGE2还可促进HIF-1的转录活性,COX-2/POE2与HIF-1之间存在正反馈环路,对其内在机制的研究,为肿瘤靶向治疗提供新的思路.
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低氧诱导因子1与低氧性肺损伤的研究进展
低氧诱导因子1是细胞在低氧条件下产生的具有转录活性的核蛋白,在低氧应答反应中起核心作用,能调节100多种涉及低氧应激下细胞适应和存活的靶基因.近年来,低氧诱导因子1在低氧性肺损伤中的作用也逐渐受到人们的关注.该文就低氧诱导因子1的生物学特点、对靶基因的调节及在低氧性肺损伤中的作用作一综述.
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低氧训练时心肌组织细胞低氧诱导因子1α与凋亡相关蛋白的表达
背景:运动对心肌细胞凋亡的影响有了比较多的研究,但低氧训练对心肌细胞凋亡的研究不多见.低氧诱导因子1α是否控制了Bcl-2家族的表达而影响凋亡发生,尚未明确. 目的:分析低氧训练时心肌组织低氧诱导因子1α蛋白表达情况与凋亡蛋白的相互关系.方法:将健康雄性SD大鼠60只,随机分为6组:①对照组常温常氧下喂养,不运动.②低氧组在低氧环境下喂养,不运动.③运动组常温常氧下运动.④低住高练组常氧下居住,低氧、常氧训练交替进行.⑤高住低练组低氧下居住,常氧下训练.⑥高住高练低练组低氧下居住,低氧、常氧训练交替进行.运动组大鼠负荷跑台训练8周,训练每周6d,运动速度和运动时间连续递增,运动速度从开始的10 m/min、持续时间为15 min递增至第8周的25 m/min、持续时间为50 min.低氧程度由开始从海拔1 500 m增加到第8周达到海拔3 600 m.训练结束后,运用苏木精-伊红染色、TUNEL法和蛋白免疫组织化学方法检测大鼠心肌组织细胞低氧诱导因子1α、Bcl-2、Bax的表达变化.结果与结论:①常氧时低氧诱导因子1α几乎不表达,低氧可增加低氧诱导因子1α的蛋白表达,低氧复合运动,表达更多.②低氧组和低氧运动组大鼠心肌组织Bax表达变化不是很明显,但Bcl-2表达就远远低于常氧不运动组.③低氧组、运动组与低氧运动组心肌组织细胞凋亡较明显,但三者相互之间比较差别较小,说明低氧结合运动不会使细胞凋亡更加严重.结果表明各实验组Bcl-2表达显著低于对照组,Bax表达变化不明显.但低氧可增加低氧诱导因子1α的蛋白表达,低氧复合运动,表达更多.说明低氧诱导因子1α有可能调 节Bcl-2、Bax的表达,从而控制细胞凋亡的发生与否.
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调控脂肪间充质干细胞成软骨分化基因Sox-9和低氧诱导因子1α的表达
背景：有学者采用基因转染的方法诱导脂肪间充质干细胞向软骨细胞分化，使种子细胞能够稳定合成和分泌特定的细胞因子，从而达到长期稳定刺激种子细胞增殖、分化和软骨形成的目的。
目的：观察胰岛素样生长因子1基因转染对兔脂肪间充质干细胞低氧诱导因子1α和Sox-9表达的影响。
方法：①取成年新西兰大耳白兔颈后部皮下脂肪组织，分离、培养兔脂肪间充质干细胞，免疫荧光法鉴定后在脂质体介导下应用pcDNA3.1-IGF-1基因转染脂肪间充质干细胞，G418筛选，获得稳定转染的细胞株；②实验分为3组：正常传代培养的脂肪间充质干细胞；转染pcDNA3.1的脂肪间充质干细胞；转染pcDNA3.1-IGF-1的脂肪间充质干细胞。③RT-PCR及Western blot法检测转染后细胞中胰岛素样生长因子1的表达，MTT法绘制细胞增殖曲线，Dil荧光染料标记后计数细胞增殖效率，免疫荧光法分析转染后细胞低氧诱导因子1α和Sox-9的表达情况，DMMB定量测定总糖胺聚糖含量。
结果与结论：①成功构建稳定表达pcDNA3.1-IGF-1的细胞株，RT-PCR及Western blot检测证实转染后的细胞株在mRNA水平上获得胰岛素样生长因子1的表达，并且成功翻译为蛋白；②MTT提示转染后细胞增殖活性增强；③胰岛素样生长因子1基因转染显著提高Dil标记脂肪间充质干细胞的增殖效率；④转染后细胞的低氧诱导因子1α和Sox-9表达阳性；⑤胰岛素样生长因子1基因转染组糖胺聚糖含量明显高于其他2组(P<0.01)。⑥结果说明，胰岛素样生长因子1基因转染能够能够有效促进脂肪间充质干细胞增殖，促使阳性表达低氧诱导因子1α和成软骨分化调控基因Sox-9，并有效促进细胞分泌软骨细胞外基质糖胺聚糖。 -
大鼠下肢缺血模型中双位点诱变体HIF-1α的促血管新生作用
目的 探讨双位点诱变体低氧诱导因子1α(HIF-1α)基因(Ad-H<,564/803)>)在动物体内的表达及生物学功能.方法 构建急性大鼠下肢缺血模型-随机分为4纽,分别以Ad-LacZ,Ad-H0、Ad-H564/803和生理盐水(NS)转染术侧下肢骨骼肌,于转染后1,3,5,7d,RT-PCR测定骨骼肌中HIF-1α mRNA的表达量:基因转染后28 d,选择下肢动脉造影及动脉铸型观察血管密度.结果 RT-PCR结果显示:Ad-H564/803组HIF-1α mRNA相对表达量较Ad-H0组高(P=0.000):以转染后7 d表达量高(P=0.000);第3,5,7 d Ad-H564/803组的表达量均高于其它各组(P=0.000).基因转染28 d后造影照示:Ad-H564/803组的侧支血管密度大于Ad-H0组及其他各组;动脉铸型显示:Ad-H564/803组的绒毛样微血管为密集.结论 外源性双位点诱变体HIF-1α基因(Ad-H564/803可增强急性下肢缺血模型大鼠骨骼肌内HIF-1α mRNA的表达,促进缺血骨骼肌中的血管新生,且生物学功能较野生型HIF-1α基因更强.
