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盐酸普拉格雷的合成工艺改进
目的:改进盐酸普拉格雷的合成工艺.方法:以5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2(4H)-酮盐酸盐和2-溴-2-(2-氟苯基)-1-环丙基乙酮为起始原料,经过取代、酰化、成盐3步得到目标化合物.结果:目标化合物经质谱、核磁共振、红外光谱等确证其化学结构.总收率可达到60％,产品纯度99.5％以上.结论:改进后的工艺操作简单,产率较高,适合工业化生产.
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HPLC法测定盐酸普拉格雷有关物质的含量
目的 建立高效液相色谱法测定盐酸普拉格雷原料药中有关物质.方法 采用色谱柱为Cosmosil C18(250 mm ×4.6 mm,5μm)柱;流动相为乙腈-磷酸盐缓冲溶液(pH值3.0,体积比为60:40);流速为1.0 mL·min-1;检测波长为219 nm;进样量为10 μL;柱温为30℃.结果 杂质OHTP、杂质PFTP、杂质MFTP、杂质二酮、杂质OXTP、杂质CATP和盐酸普拉格雷的定量限分别为6.0×10-2、0.24、0.24、0.50、0.24、0.51和0.12 mg·L-1;检测限分别为20、80、80、170、80、170和40 μg·L-1.各杂质在考察的质量浓度范围内线性关系良好(r≥0.999 0),平均回收率分别为96.4％、97.7％、95.3％、96.7％、95.4％和95.4％(n=9).结论 该方法可用于盐酸普拉格雷有关物质的测定.
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盐酸普拉格雷合成工艺的改进
目的 改进盐酸普拉格雷的合成工艺,以便于放大生产,提高产品纯度.方法 以邻氟苯乙酸和环丙烷甲酸甲酯为原料合成环丙基-2-氟苄基酮,再用NBS溴代得到α-环丙基羰基-2-氟苄基溴,在碱存在下,与2-氧代-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸盐发生亲核取代反应,再经乙酰化和成盐反应制得盐酸普拉格雷.结果 优化后的合成工艺操作简便,成本低廉,可获得高纯度的盐酸普拉格雷.结论 新工艺总产率达到48％,有利于工业生产.
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HPLC法测定盐酸普拉格雷的含量
目的：建立盐酸普拉格雷的含量测定的HPLC分析方法。方法采用GraceSmart C18（5μm，4．6 mm ×250 mm）色谱柱；以0．1 mmol·L－1磷酸二氢钾（用磷酸调节至pH3．5）—乙腈（30∶70）为流动相；流速为1．0 mL·min－1；柱温为30℃；检测波长为230 nm；进样量20μL。结果盐酸普拉格雷在30．64～153．20 mg·L－1浓度范围间，峰面积与浓度呈良好的线性关系，r＝0．9998；精密度良好，RDS大值为1．43％（n＝5）；重复性好，RSD为0．30％（n＝6）。结论该方法操作简便、灵敏、重现性好，可用于盐酸普拉格雷的含量测定。
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氢溴酸普拉格雷醋酸合物的抗血栓作用研究
目的:探讨氢溴酸普拉格雷醋酸合物的抗血栓作用及其可能机制.方法:以硫酸氢氯吡格雷为阳性对照,采用全自动血栓检测仪测定低、中、高剂量氢溴酸普拉格雷醋酸合物和盐酸普拉格雷(均为0.05、0.5、5 mg/kg,以普拉格雷计)作用后大鼠体外血栓长度、湿质量和干质量,采用酶联免疫吸附测定法检测低、中、高剂量氢溴酸普拉格雷醋酸合物(0.05、0.5、5 mg/kg,以普拉格雷计)作用后大鼠血小板中环磷酸腺苷(cAMP)的含量;用角叉菜胶诱发小鼠体内血栓形成,以游标卡尺测量低、中、高剂量氢溴酸普拉格雷醋酸合物和盐酸普拉格雷(均为0.2、2、20 mg/kg,以普拉格雷计)预处理后小鼠的黑尾长度及相对平均长度.结果:经中、高剂量氢溴酸普拉格雷醋酸合物和盐酸普拉格雷作用后,大鼠体外血栓长度均较正常对照组显著缩短,血栓湿质量和干质量均较正常对照组显著减轻(P<0.05或P<0.01);氢溴酸普拉格雷醋酸合物各剂量组大鼠上述指标与盐酸普拉格雷同等剂量组、氢溴酸普拉格雷醋酸合物高剂量组大鼠上述指标与硫酸氢氯吡格雷组比较,差异均无统计学意义(P>0.05).经中、高剂量氢溴酸普拉格雷醋酸合物作用后,大鼠血小板中cAMP的含量均较正常对照组显著升高(P<0.05或P<0.01).经中、高剂量氢溴酸普拉格雷醋酸合物和盐酸普拉格雷预处理后,小鼠的黑尾长度及相对平均长度均较模型组显著缩短(P<0.01),且氢溴酸普拉格雷醋酸合物高剂量组和盐酸普拉格雷高剂量组小鼠上述指标均显著短于硫酸氢氯吡格雷组(P<0.05);而氢溴酸普拉格雷醋酸合物各剂量组小鼠上述指标与盐酸普拉格雷同等剂量组比较,差异均无统计学意义(P>0.05).结论:氢溴酸普拉格雷醋酸合物可显著缩短大鼠体外血栓长度,减轻血栓湿质量和干质量,缩短角叉菜胶致小鼠的黑尾长度及相对平均长度,且其作用与盐酸普拉格雷相当.上述作用可能与氢溴酸普拉格雷醋酸合物上调血小板中cAMP的含量有关.
