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甲磺酸达比加群酯的合成
目的:研究和改进甲磺酸达比加群酯的合成工艺.方法:以4-甲氨基-3-硝基苯甲酸(2)和3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯(3)为原料,经酰氯化、酰胺化、中和成盐和还原制得重要中间体3-[ [3-氨基-4-(甲氨基)苯甲酰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(5).5再与N-(4-氰基苯基)甘氨酸经酰胺化、闭环、中和成盐、成脒、酰化,进而与甲磺酸成盐制得甲磺酸达比加群酯.结果:中间体及目标化合物经质谱、核磁共振谱、红外光谱等确证,整个工艺的总收率为33.9％.结论:本路线操作简便、成本较低、条件温和、步骤少,适合工业化生产.
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甲磺酸达比加群酯的合成
目的:对甲磺酸达比加群酯的合成工艺进行研究, 建立操作简单可工业化的合成工艺.方法:以4-氨基苯甲脒二盐酸盐为起始原料合成中间体I, 以3-[ (3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰) 吡啶-2-氨基]丙酸乙酯为起始原料合成中间体II, 中间体I和中间体II缩合合成达比加群酯, 达比加群酯与甲磺酸成盐得到甲磺酸达比加群酯.结果:合成了目标化合物, 并利用MS和1H-NMR确证了结构, 总收率为20％～30％, 用HPLC法测定, 纯度为99.71％.结论:该合成工艺设计合理, 简化了操作, 具备工业化可行性.
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不同检测器-顶空气相色谱法测定甲磺酸达比加群酯中的甲磺酸乙酯和甲磺酸异丙酯
建立了顶空气相色谱法(HS-GC)测定甲磺酸达比加群酯中的甲磺酸乙酯和甲磺酸异丙酯,对比研究了不同检测器,即氢火焰离子检测器(F1D)、电子捕获检测器(ECD)和质谱检测器(MS),主要从灵敏度、空白干扰性和样品测定等方面进行详细比较与评价,以期为不同品种药物活性成分(AeIs)中甲磺酸酯含量测定方法的建立提供参考.
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甲磺酸达比加群酯有关物质的合成
根据甲磺酸达比加群酯的结构特征和合成工艺,制备了可能的10种有关物质:4-[[(己氧基)羰基]脒基]苯胺(A)、2-[[[4-(氨基亚甲胺基)苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸乙酯(B)、2-[[[4-[[(己氧基)羰基]-氨基亚甲胺基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸乙酯(C)、3-[[[2-[[[4-[[(己氧基)羰基]氨基亚甲胺基]-苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸甲酯(D)、3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]羰基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸甲酯(E)、3-[[[2-[[[4-(氨基亚甲胺基)苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸(F)、3-[[[2-[[[4-[[(己氧基)羰基]氨基亚甲胺基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)-氨基]丙酸(G)、3-[[[2-[[[4-[[(己氧基)羰基]氨基亚甲胺基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酰胺(H)、3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]羰基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(Ⅰ)和3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]羰基]苯基]氨基]-甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸(J),并经1H NMR和MS确证结构,以作为甲磺酸达比加群酯质量研究的参照物.
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甲磺酸达比加群酯原料药中有关物质的UPLC法测定
建立了超高效液相色谱法测定甲磺酸达比加群酯原料药中的有关物质.采用C18色谱柱,以10 mmol/L乙酸铵溶液(用冰乙酸调至pH 5.0)∶乙腈为流动相,梯度洗脱,检测波长280和310 nm.甲磺酸达比加群酯及6个已知有关物质均在0.40～30 μg/ml范围内线性关系良好.有关物质回收率为94.7％～102.5％,RSD为0.56％～2.74％.
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甲磺酸达比加群酯制剂工艺中溶剂的选择
采用水、乙醇、异丙醇、磷酸溶液、盐酸溶液等不同溶剂,测试甲磺酸达比加群酯(采用晶型Ⅰ)在25℃条件下的溶解度,并通过晶型的监测,选择合适的工艺溶剂.结果表明,氯离子、磷酸根离子可降低甲磺酸达比加群酯的溶解度;在水及乙醇饱和溶液中,5 min就明显转晶,但在异丙醇饱和溶液中2h内没有明显转晶:表明异丙醇可优先考虑作为工艺溶剂使用,从而降低转晶的风险,为确保货架期内的产品质量提供保障.
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高效液相色谱法检测甲磺酸达比加群酯及有关物质
为了研究甲磺酸达比加群酯的有关物质,本研究合成了7个有关化合物,建立了相关的HPLC检测方法(以XBridge C1s为色谱柱,甲醇-0.01 mol/L磷酸二氢钾为流动相梯度洗脱,检测波长为310 nm),并对样品的溶解溶剂和进样体积进行了筛选.结果显示,所建立的HPLC分析方法能使达比加群酯和7个化合物达到完全分离,且重复性好,准确度高,适用于甲磺酸达比加群酯有关物质的检测.
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达比加群酯降解杂质的合成
目的 为了更好的控制甲磺酸达比加群酯的质量,合成达比加群酯的5个降解杂质.方法 以N-[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1甲基-1H-5-苯并咪唑]羰基]-N-2-吡啶基-β-氨基丙酸乙酯为原料,经过成脒反应、酰胺反应、水解反应制备了杂质A～E.结果 所得产物经1H-NMR,LC-MS和13C-NMR初步确证了结构,收率≥65％.结论 该合成路线反应条件温和,产品纯度高.
