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抗生素开发的新靶点:核糖开关
核糖开关是位于mRNA区域的特定片段,被小分子配体激活后即可顺式调控基因表达,无需蛋白参与.经进化选择,大部分细菌内核糖开关采用必需代谢产物为配体,负责调控与配体生物合成或转运相关基因的表达.代谢产物类似物可以抑制核糖开关介导的基因表达,抑制细菌生长,甚至引起细菌死亡,因此核糖开关可以作为抗生素开发的新靶点.已经发现的几种先导化合物显示了以核糖开关为靶点的开发潜力.本文简要阐述了可以作为抗生素靶点的核糖开关及其作用机制,介绍了以核糖开关为靶点的新型抗生素高通量筛选及药物设计方法,并对可能遇到的困难进行了分析.
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核酶核糖开关在基因治疗中的应用及挑战
在临床应用中如何根据病情按时、按需地调控基因表达,是基因治疗亟需解决的关键问题.核酶核糖开关具有基因表达水平的可调节性、结构的可组装性和靶基因的特异性等特点,是一种非常有应用前景的配体控制型基因调控系统.新研究显示,核酶核糖开关不仅能调控哺乳动物细胞的转基因表达,还能调控细胞功能与命运.己建立的高通量筛选平台,不仅可以在微生物宿主中快速优化核酶核糖开关,还可将选定的活性序列元件直接应用于哺乳动物细胞.另外,可定量评价核酶核糖开关性能的数学模型的成功建立,为其前瞻性合理设计奠定了基础.但是,核酶核糖开关在基因治疗的成功应用,仍有赖于调节元件的优化设计和调控配体的生物相容性等关键问题的解决.
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核糖开关调控基因表达的热力学与动力学机制
核糖开关是一种新型基因表达调控元件,一般存在于mRNA的非编码区内 当核糖开关与特定配体分子结合后,其构象发生相应变化,然后启动或阻断mRNA的转录、翻译、拼接等过程,行使基因调控的功能.近期研究发现,核糖开关对基因表达的调控不仅仅与配体分子的数量有关,还与mRNA转录速度有关,即存在热力学与动力学调控两种机制.对核糖开关介导的基因表达调控机制的深入了解,将促进其在生物技术及新药研究等领域的应用.
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核糖开关的研究及应用
核糖开关是一类自然界中天然存在的适配子,通过结合小分子代谢物调控基因的表达.它位于特定的mRNA非编码区,可以不依赖任何蛋白质因子而直接结合代谢物并发生构象变化,在转录和翻译水平上参与调控生物的基本代谢途径.目前已知核糖开关不仅广泛存在于细菌的代谢相关基因中,还存在于某些真菌和植物中.对核糖开关的深入研究将为基因功能研究、生物传感器研发以及新型抗菌药物开发等提供新的途径.
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核糖开关在细菌耐药性中的应用进展
近年来，多重耐药菌日益泛滥，细菌耐药现状越来越严峻，传统的抗生素的抗菌作用有限，急需我们研发新的抗菌策略。核糖开关(riboswitch)是直接结合小分子化合物及代谢物发生构象变化而调控下游基因表达的RNA片段。随着核糖开关研究的不断深入，发现其在研发新型抗生素的靶点、与配体结合的抗菌效应、测序技术应用及发现新型耐药机制方面都有极大的应用潜力。核糖开关的发现拓宽了抗菌机制，为耐药性研究提供了新的思路，将会在医疗领域发挥重大作用。本文就其在核糖开关细菌耐药性的潜在应用做一综述。
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核糖体停靠与抗生素耐药
蛋白质在核糖体的合成受多个分子层面的精细调控,包括核糖体停靠(ribosome stalling,亦称为核糖体延宕)机制,即核糖体可与tRNA及氨基酸、肽或其它化合物如抗生素持久结合形成复合物,使核糖体停靠在正在转录的前导肽mRNA的开放阅读框内,并促使前导肽下游未翻译结构基因如耐药基因mRNA的表达.核糖体停靠需要前导肽参与,可分为非抗生素依赖和抗生素依赖两种类型,后者诱导多种作用于核糖体靶位抗生素(如大环内酯类、氯霉素类及四环素类等)的耐药性形成.对大环内酯类介导的核糖体停靠已有深入了解,这些研究有助于了解抗生素耐药机制及进化,并从干扰蛋白质表达的角度探索控制耐药性和研发新型抗菌化合物.本文也讨论了影响蛋白质表达的核糖体拯救(ribosme rescue)和核糖开关(riboswitch)机制.
关键词： 抗生素耐药 核糖体停靠(核糖体延宕) 核糖体拯救 核糖开关 前导肽
