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基于中药整合药理学平台分析保元解毒汤干预恶性肿瘤作用机制研究
目的 前期研究发现,保元解毒汤可以改善恶性肿瘤模型生存质量,延长生存期,提示本方可能对恶性肿瘤有多靶点治疗效应.因此,基于整合药理学平台,运用网络药理学研究方法,开展保元解毒汤针对恶性肿瘤的靶标发现和机制研究.方法 基于中药整合药理学平台(integrative pharmacology platform of TCM,TCM-IP;www.tcmip.cn),搜索保元解毒汤的化学成分,设置相似性分数≥0.8,预测保元解毒汤干预恶性肿瘤的主要活性成分和作用靶点,建立药物靶标与疾病靶标的相互作用网络,富集分析候选靶标参与的功能和通路,构建核心成分—关键靶标—主要通路交互网络图.结果 在预测出的保元解毒汤147个活性成分中,人参皂苷Rg3、鸟头碱、黄芪甲苷、阿魏酸、绿原酸和甘草酸苷等主要活性成分可以从调节免疫功能、抑制肿瘤浸润转移等途径参与对恶性肿瘤的干预,并且与细胞周期蛋白依赖性激酶(Cyclin-dependent kinase,CDK)、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)等62个关键靶标具有相互作用,通过趋化因子、表皮生长因子和血管内皮生长因子等信号通路,参与抗恶性肿瘤转移、抗肿瘤免疫反应等关键病理环节的调控.结论 初步揭示了保元解毒汤干预恶性肿瘤的活性成分、作用靶标和相关信号通路,为进一步的药效物质基础和作用机制研究提供了理论依据.
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保元解毒汤对恶病质模型动物生活质量影响研究
目的:建立肺癌恶病质模型,探讨保元解毒汤对模型动物生活质量的干预作用.方法:用Lewis肺癌细胞株皮下接种C57BL/6小鼠,建立肺癌恶病质小鼠模型.40只小鼠随机分为正常对照组(NC)、模型对照组(MC)、中药干预组(TCM)和醋酸甲羟孕酮组(MPA),每组各10只.观察小鼠体质量、摄食量、瘤体积、瘤质量、腓肠肌质量和生存期等生活质量相关指标变化.结果:在接种肿瘤细胞后第1、8、18和29天分析小鼠体质量及摄食量变化有差异,尤其以第29天差异为显著.MC组小鼠体质量为(20.02±0.45)g,TCM组小鼠体质量为(23.75±0.21)g,MPA组小鼠体质量为(23.32±0.44)g,TCM组较MC组体质量明显增加,P=0.009;TCM组较MPA组体质量差异无统计学意义,P=0.251.MC组小鼠摄食量为(1.13±0.15)g,TCM组小鼠摄食量为(2.26±0.57)g,MPA组小鼠摄食量为(2.50±0.15)g,TCM组较MC组摄食量明显增加,P=0.001;TCM组较MPA组摄食量差异无统计学意义,P=0.473.在接种肿瘤细胞后第1、8、18和29天分析小鼠体质量及摄食量变化有差异,尤其以第29天差异为显著.药物治疗后,MC组小鼠腓肠肌质量为(79.31±1.73) mg,TCM组小鼠腓肠肌质量为(107.70±1.57) mg,MPA组小鼠腓肠肌质量为(82.48±1.52) mg,TCM组较MC组明显增加,P=0.005;较MPA组明显增加,P=0.007.接种29 d后,MC组小鼠瘤体积为(7 664.34±286.00) mm3,TCM组小鼠瘤体积为(3 935.44±561.40) mm3,MPA组小鼠瘤体积为(5 960.22±290.00) mm3,TCM组较MC组明显缩小,P=0.005;较MPA组明显缩小,P=0.007;MC组小鼠瘤质量为(8.06±1.82)g,TCM组小鼠瘤质量为(3.78±0.98)g,MPA组小鼠瘤质量为(6.65±0.79)g,TCM组较MC组明显缩小,P=0.043;较MPA组明显缩小,P=0.052;MC组小鼠生存期为(29.90±3.21)d,TCM小鼠生存期为(34.80±3.39)d,MPA小鼠生存期为(30.30±3.20)d,TCM组较MC组明显延长,P=0.043;较MPA组明显延长,P=0.045,MC组与MPA组生存期差异无统计学意义,P=0.307.结论:保元解毒汤对改善肺癌恶病质小鼠生活质量有较好作用,可以延长其生存期.
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保元解毒汤通过细胞因子-泛素-蛋白酶体途径干预癌因性肌管萎缩机制的研究
目的 观察保元解毒汤对癌性环境下C2 C12小鼠成肌细胞分化的影响,探讨其缓解肌肉萎缩的可能机制.方法 先分别用1:2、1:4、1:8的Lewis肺腺癌细胞上清液诱导C2 C12细胞,确定癌因性肌管萎缩模型建立的佳浓度和培养时间.造模成功后,将细胞分为模型组,保元解毒汤高剂量组(125 g/L)、中剂量组(62.5 g/L)、低剂量组(31.25 g/L),光学显微镜下观察肌管形成情况;ELISA法检测C2 C12细胞上清液中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白介素-6(IL-6)含量;Western blot、Real-Time PCR法检测肌肉萎缩盒F蛋白(Atrogen-1)和肌肉特异性环指蛋白1(MuRF-1)的表达.结果 1:2的Lewis肺腺癌细胞上清液诱导C2C12细胞96 h,TNF-α和IL-6含量明显增多,为构建癌因性肌管萎缩模型的佳条件.高、中、低剂量的保元解毒汤干预后,肌管横径增加(P<0.05);上清液中TNF-α和IL-6含量减少(P<0.05),Atrogin-1和MuRF-1蛋白及mRNA表达下调(P<0.05).结论 保元解毒汤可能通过降低细胞因子含量,抑制泛素-蛋白酶体途径(UPP),减少肌蛋白分解而改善癌因性肌管萎缩.
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保元解毒汤改善癌性恶病质模型小鼠骨骼肌萎缩的实验研究
目的:复制癌性恶病质模型,探讨保元解毒汤对癌性恶病质模型骨骼肌萎缩的影响.方法:用Lewis肺癌细胞株皮下接种C57BL/6小鼠,复制肺癌恶病质小鼠模型.40只小鼠随机分为四组:正常对照组、模型对照组、中药干预组和醋酸甲羟孕酮组.HE染色后测量小鼠肌纤维横径,免疫组化法测定小鼠腓肠肌中Atrogin-1、MuRF-1的蛋白表达水平.结果:①形态学观察结果与实验数据结果一致.②与正常对照组比较,模型对照组腓肠肌肌纤维横径明显减小(P＜0.01);与模型对照组和醋酸甲羟孕酮组比较,中药干预组腓肠肌肌纤维横径明显增加(P＜0.01);③与正常对照组比较,模型对照组Atrogin-1、MuRF-1的蛋白表达水平明显增强(P＜0.01);与模型对照组和醋酸甲羟孕酮组比较,中药干预组肌肉中Atrogin-1、MuRF-1的蛋白表达水平明显降低(P＜0.01).结论:保元解毒汤可增加恶病质模型肌纤维横径,降低肌肉中Atrogin-1、MuRF-1的蛋白表达,改善恶病质骨骼肌萎缩.
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保元解毒汤对癌性恶病质小鼠骨骼肌蛋白质降解及MAFbx、 MuRF-1基因表达的影响
目的 研究保元解毒汤对肺癌恶病质小鼠骨骼肌蛋白质降解及MAFbx、MuRF-1基因表达的影响,探讨其干预骨骼肌蛋白质代谢的可能机制.方法 C57BL/6小鼠皮下接种Lewis肺癌细胞株复制肺癌恶病质小鼠模型.40只小鼠随机分为正常对照组、模型组、保元解毒汤组和醋酸甲羟孕酮组.测定小鼠腓肠肌质量;高效液相色谱法检测腓肠肌3-甲基组氨酸(3-MH)含量;RT-PCR法测定腓肠肌MAFbx、MuRF-1mRNA表达.结果 与正常对照组比较,模型组小鼠腓肠肌质量显著降低(P＜0.05),肌组织内3-MH含量明显升高(P＜0.05),MAFbx、MuRF-1 mRNA表达显著升高(P＜0.05);与模型组和醋酸甲羟孕酮组比较,保元解毒汤组小鼠腓肠肌质量显著增加(P＜0.05),肌组织内3-MH含量明显降低(P＜0.05),MAFbx、MuRF-1 mRNA表达显著降低(P＜0.05).结论 保元解毒汤能够改善癌性恶病质小鼠骨骼肌萎缩,其机制可能与MAFbx、MuRF-1基因表达下调,骨骼肌收缩蛋白降解减少相关.
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保元解毒汤含药血清对肌细胞萎缩模型E3组分mRNA及蛋白表达的影响
目的:研究保元解毒汤含药血清对小鼠成肌细胞(C2C12)萎缩模型中E3组分Atrogin-1、MuRF-1 mRNA及蛋白表达的影响,探讨保元解毒汤干预肌肉蛋白降解的作用机制.方法:制备保元解毒汤含药血清,高效液相色谱法(HPLC)定性检测含药血清中人参皂苷Rb1、绿原酸、阿魏酸、乌头碱.建立TNF-α诱导的肌细胞萎缩模型,实验分为正常对照组,TNF-α干预组,含药血清组.TNF-α及含药血清干预6h后,实时荧光定量PCR法检测肌细胞中Atrogin-1、MuRF-1mRNA表达.TNF-α及含药血清干预72h后,Westem blot法检测肌细胞中Atrogin-1、MuRF-1的蛋白表达.结果:HPLC结果显示含药血清中含有人参皂苷Rb1、绿原酸、阿魏酸、乌头碱.与正常对照组比较,水煎浓缩含生药量达2.76 g/ml时,TNF-α诱导组细胞中Atrogin-1、MuRF-1 mRNA及蛋白表达水平明显升高(P＜0.05),与TNF-α诱导组比较,含药血清组细胞中Atrogin-1、MuRF-1mRNA及蛋白表达水平明显降低(P＜0.05).结论:保元解毒汤含药血清能显著降低Atrogin-1、MuRF-1mRNA及蛋白表达水平,提示保元解毒汤可能通过UPP信号途径抑制肌细胞萎缩,改善恶病质肌肉萎缩状态,可为临症治疗癌性恶病质提供新的治疗思路和有效方药.
