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慢性乙型肝炎患者核苷(酸)类药物停药后复发的相关因素荟萃分析
目的 系统评价慢性乙型肝炎(CHB)患者停用核苷(酸)类药物后复发的相关因素.方法 检索在PubMed、万方数据、维普期刊、中国知网全文数据库、读秀学术搜索和中国生物医学文献数据库发表的有关CHB患者停药后复发的相关文献.应用RevMan 5.3软件进行荟萃分析.根据异质性差异采用随机效应或固定效应模型,以加权均数差(WMD)或比值比(OR)分别表示连续变量和二分类变量的效应量.采用Stata SE 11.0软件进行发表偏倚分析.结果 共筛选出20篇文献纳入研究,均为病例对照研究,HBeAg阳性患者核苷(酸)类药物停药3个月、6个月、1年的复发合并率分别为21.0％、30.4％和33.2％.HBeAg阴性患者停药3个月、6个月、1年的复发合并率分别为26.5％、34.1％和50.1％.单独分析停用拉米夫定患者,发现3个月、6个月、1年的复发合并率分别为21.0％、28.0％和34.3％.荟萃分析结果显示:在使用核苷(酸)类药物HBeAg阳性的CHB患者中,复发组年龄(WMD=7.36,95％ CI:5.72～9.00,Z=8.81,P＜0.01)、基线HBV DNA水平(WMD=0.26,95％ CI:0.05 ～0.46,Z=2.44,P=0.01)大于未复发组,抗病毒疗程短于未复发组(WMD=-3.12,95％ CI:-4.56～-1.68,Z=4.26,P＜0.01),合并肝硬化患者复发率高于无肝硬化患者(OR=2.59,95％ CI:1.33 ～5.04,Z=2.79,P＜0.01).在使用核苷(酸)类药物的HBeAg阴性患者中,复发组年龄大于未复发组(WMD=5.90,95％ CI:1.57～10.23,Z=2.67,P＜0.01),其他相关因素比较差异无统计学意义(P＞0.05).单独使用拉米夫定的CHB患者,复发组年龄(WMD=7.68,95％ CI:5.02 ～ 10.34,Z=5.66,P＜0.01)、基线HBV DNA水平(WMD=0.26,95％ CI:0.05～0.46,Z=2.44,P=0.01)大于未复发组,抗病毒疗程小于未复发组(WMD=-2.11,95％ CI:-3.85 ～-0.38,Z=2.39,P＜0.05),合并肝硬化患者复发率高于无肝硬化患者(OR=2.59,95％ CI:1.33 ～5.04,Z=2.79,P＜0.01).结论 在使用核苷(酸)类药物的HBeAg阳性和单独使用拉米夫定的CHB患者中,年龄、基线HBV DNA水平、抗病毒疗程、肝硬化均是影响核苷(酸)类药物停药后复发的相关因素,而在HBeAg阴性患者中,仅年龄是影响复发的相关因素.
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核苷(酸)类药物引起HBV基因突变的危险因素与模式分析
目的 分析应用核苷(酸)类药物(NA)治疗慢性乙型肝炎(CHB)患者耐药基因突变发生的危险因素和突变模式.方法 选取本院经NA治疗的209例CHB患者,采用直接测序法检测患者血清标本中的HBV基因分型及耐药位点,并对结果进行分析,对可能影响HBV逆转录酶(RT)区耐药基因突变的危险因素,包括年龄、性别、基因型、HBeAg状态、HBV DNA水平、HBsAg阳性时间、家族史、病期、核苷(酸)类药物选择以及用药时间等进行统计分析,筛选出独立危险因素.结果 年龄、基因型、NA药物选择及用药时间与HBV RT区耐药基因突变发生相关.209例患者测序结果中86例发现有耐药基因突变,突变率为41.15%,B型和C型基因患者耐药突变率分别33.67%和47.75%,差异具有统计学意义(χ2= 4.25,P< 0.05),但Logistic回归分析表明基因型不是HBV耐药基因突变发生的独立危险因素.HBV RT区突变以rtM204V/I(79.1%)、rtA181V/T/A/S(19.8%)和rtN236T(11.6%)突变株为主,rtM204V位点变异大多伴随了rtL180M突变.结论 年龄大于45岁、曾使用LAM或LDT进行长时间治疗的CHB人群更容易导致HBV突变的发生,在使用NA治疗慢性乙型肝炎患者过程中,出现的变异模式复杂多样,应及时监测患者耐药基因以指导临床用药.
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我国患者多重耐药乙肝病毒感染的基因型和表型特点
目的 分析我国大样本来源的慢性乙肝病毒(HBV)感染患者多重耐药HBV的基因型和表型特点.方法 回顾性分析11800例慢性乙肝患者血清中HBV反转录酶(RT)区与核苷(酸)类似物耐药相关的突变类型及频率,采用PCR产物直接测序法和克隆测序法(≥20个克隆/样本)对其中的46例多重耐药HBV突变株进行鉴定.采用体外表型耐药分析法检测核苷类与核苷酸类联合处理对多重耐药HBV的抑制效果.分析临床治疗方案在多重耐药HBV感染的发生及控制中的作用.结果 在11800例慢性HBV感染者中,共3658例(31.0％)检出核苷(酸)类耐药相关突变,其中拉米夫定(LAM)耐药突变2592例(70.9％),阿德福韦酯(ADV)耐药突变665例(18.2％),恩替卡韦(ETV)耐药突变293例(8.0％),替比夫定(LdT)耐药突变62例(1.7％),同时针对核苷类和核苷酸类的多重耐药(MDR)突变46例(1.3％).对46例多重耐药感染样本的克隆测序显示,40例样本在同一病毒基因组上检出MDR突变,其他6例样本的MDR突变则存在于不同的HBV基因组中.基因型分析显示共有15种病毒变异形式,同时耐LAM(或LdT)和ADV,以及同时耐ETV和ADV的MDR株分别为10种和5种.体外表型耐药分析结果显示,ETV(或LAM)和ADV联合用药可有效抑制HepG2细胞内MDR HBV的复制,但对野生株无类似效果.临床用药方案分析显示,多重耐药HBV感染常出现在LAM(或)LdT、ADV、ETV序贯治疗的患者,以LAM→ADV(22例)和LAM→ADV→ETV( 10例)多见,发生多重耐药后大多出现病毒学和(或)生化学突破.LAM+ADV或ETV+ADV联合挽救治疗可成功将大多数多重耐药HBV的DNA复制控制在检测不到的水平.结论 我国MDR HBV株具有多样性和复杂性,表型分析和临床观察均证实核苷与核苷酸类似物联合使用可有效控制MDR HBV复制.多重耐药HBV感染的发生与临床长期应用核苷(酸)类似物序贯治疗有关,密切监测病毒应答及耐药突变对于临床尽早制定优的抗病毒策略具有重要意义.
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血清病毒检出核苷(酸)类似物耐药突变的慢性乙肝患者PBMCs中HBV cccDNA基因突变特点分析
目的 分析经核苷(酸)类似物治疗并已在血清病毒中产生耐药基因突变的慢性乙肝患者外周血单个核细胞(PBMCs)中HBV共价闭合环状DNA(cccDNA)反转录酶(RT)区的基因突变特点.方法 收集2010年7月-2011年8月于解放军302医院住院的慢性乙肝患者30例,均经6个月以上的核苷(酸)类似物抗病毒治疗并已在血清中检测到耐药相关突变.采集与血清检测同一时间点的全血标本30份并分离PBMCs,提取总DNA,以不降解质粒的ATP依赖的DNA酶(PSAD)消化+滚环扩增+跨缺口PCR方法扩增HBV cccDNA的RT区,分析9个位点的核苷(酸)类似物耐药相关变异.结果 30份样本中,16例检出HBV cccDNA,检出率为53.3％,PBMCs中HBV cccDNA检出率与HBeAg阳性率、血清ALT水平及血清HBVDNA载量均无显著相关性.在16例HBV cccDNA检出者中,B基因型5例,占31.3％,C基因型11例,占68.8％,与血清HBV基因分型结果一致.但是,与血清HBV均检出耐药突变株不同,16例PBMCs cccDNA中检出的病毒均是无核苷(酸)类似物耐药相关突变的野生株.结论 在经核苷(酸)类似物治疗的慢性乙肝患者血清中HBV DNA产生耐药突变的情况下,PBMCs中HBV cccDNA仍以原始野生株为优势种群,推测PBMCs可能是体内HBV野生株的“存储库”.
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慢性乙肝患者HBV反转录酶区新变异rtL180M+A181C+M204V的鉴定及表型耐药特点分析
目的 鉴定经核苷(酸)类似物序贯治疗的慢性乙肝患者HBV反转录酶(RT)区的新变异rtA181C,并分析其表型耐药特点.方法 2010年6月解放军302医院确诊的慢性乙肝患者1例,提取血清HBV DNA,巢式PCR扩增HBVRT全基因,采用PCR产物直接双向测序结合克隆测序分析HBV RT区12个耐药相关突变位点.构建代表性克隆重组表达载体pTriEx-HBV1.1,瞬时转染人肝癌细胞系HepG2细胞,转染4h后加入不同浓度拉米夫定(LAM,终浓度为0、0.01、0.1、1、10、100μmol/L)、阿德福韦(ADV,终浓度为0、0.033、0.1、0.33、1、3.3μmol/L)、恩替卡韦(ETV,终浓度为0、0.001、0.01、0.1、1、10μmol/L)和替诺福韦(TDF,终浓度为0、0.01、0.1、1、10、100μmol/L),4d后采用实时荧光定量PCR检测不同药物浓度作用下培养细胞上清中HBV DNA的复制水平并分析其表型耐药特点.结果 此例慢性乙肝患者序贯接受LAM治疗36个月→ADV治疗14个月→ETV治疗29个月,而后发生病毒学突破,HBV DNA由阴性升高至1.1 × 106IU/ml,ALT由正常升高至235U/L.直接测序显示HBV RT基因rtL180M+A181V+M204V变异,克隆测序得到18个克隆,其中9个为rtL 180M +A 181V+M204V变异株,7个为rtL180M+A181C+M204V变异株,1个为rtV173L+L180M+A181V变异株,1个为野生株.病毒复制力检测结果从高到低依次为:野生株＞rtV173L+L180M+A181V＞rtL180M+A181C+M204V＞rtL180M+A181V+M204V.表型耐药分析显示,与野生株比较,rtL180M+A181V+M204V变异株和rtV173L+L180M+A181V变异株对LAM和ADV不敏感,rtL180M+A181C+M204V变异株对LAM和ETV不敏感.结论 长期核苷(酸)类似物序贯治疗可引起多重耐药；rt181位点新的变异rtA181C与ETV长期用药有关,可能是新的ETV耐药变异位点.
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抗乙肝病毒化学药物研究进展
慢性乙型肝炎是一种严重危害人类健康的疾病.本文主要介绍目前几种以逆转录酶为靶点的抗乙肝病毒常用药物,并结合近年来的研究进展对抗乙肝病毒药物设计的潜在靶点进行讨论.此外,本文还介绍了近2年内发现的能够在体外有效抑制乙肝病毒复制的化合物,为研究开发新型抗乙肝病毒药物提供参考.
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抗肝病毒药物的药物代谢动力学研究进展
目的 综述抗肝病毒药物药物代谢动力学研究发展.方法 参阅近十年国内外文献,将抗肝病毒药物按来源分类分为化学药物、生物制剂以及传统中药,分析、总结和归纳了各类抗肝病毒药物的药物代谢动力学研究成果.结果 以抗乙肝病毒(HBV)治疗药物为例,揭示出各类药物在肝炎患者体内的吸收、分布、代谢和排泄(ADME)过程的特征.结论 在概述抗肝病毒药物的药物代谢动力学特征基础上对未来抗肝病毒药物的发展趋势进行展望,为今后抗肝病毒药物的研究与应用提供必要的参考.
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基线ALT对阿德福韦酯治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎疗效的影响
目的 探讨基线ALT对阿德福韦酯(ADV)治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎(CHB)疗效的影响.方法 根据基线ALT,将我院2010年6月～2013年1月门诊收治的55例HBeAg阴性CHB患者分为A、B两组,A组34例,2倍正常上限(2 ULN)≤基线ALT＜5 ULN;B组21例,ALT≥5 ULN,均采用ADV治疗,每3个月复查HBV DNA、乙肝标志物及ALT,选取治疗3、6、12、24个月的检验数据进行分析.结果 治疗3、6、12、24个月A组HBV DNA下降幅度(lg值)分别为3.3±1.3、3.7±1.1、4.0±1.1、4.1±1.0,B组下降幅度则分别为3.5±1.5、3.9±1.4、4.1±1.4、4.2±1.3,两组各阶段比较差异无统计学意义(P＞0.05).各阶段完全病毒学应答率(＜100拷贝/ml):A组为41.2％、55.9％、85.3％、93.6％,B组分别为47.6％、57.1％、76.2％、94.4％,两组比较差异无统计学意义(P＞0.05).生化应答率:A组为55.9％、76.5％、94.1％、100.0％,B组为57.1％、76.2％、95.2％、94.4％,两组比较差异无统计学意义(P＞0.05).治疗过程中,两组均未见HBsAg转阴或血清学转换,未出现耐药.结论 基线ALT≥2 ULN时,ADV疗效不因基线ALT的升高而进一步提升,基线ALT水平对ADV疗效的影响有限.
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慢性乙型肝炎患者停用核苷(酸)类药物后临床特征分析
目的:探讨慢性乙型肝炎患者停用核苷(酸)类药物后的临床特征及影响因素.方法:收集73例慢性乙型肝炎患者停药后的临床资料,分析影响核苷(酸)类药物停药复发时间的因素.结果:拉米夫定组与联合用药组复发时间比较,患者复发时间较长(P=0.031).在抗病毒疗程＞24个月组,恩替卡韦与联合用药组复发时间比较,患者复发时间较长(P=0.048);拉米夫定组与恩替卡韦组复发时HBV DNA水平比较,恩替卡韦组患者HBV DNA水平较低(P=0.039).在未达标患者中,抗病毒疗程是影响核苷(酸)类药物停药复发时间的危险因素.结论:大多数患者未达到停药标准而自行停药,已达到停药标准患者,停药后仍有较高复发率.在未达标患者中,抗病毒疗程长,与短时间内复发有关.
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核苷酸类药物治疗乙型肝炎病毒感染导致的慢加急性肝衰竭患者疗效分析
目的：观察核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎导致的慢加急性肝衰竭（ACLF）患者的临床疗效。方法在慢性乙型肝炎导致的ACLF患者178例中，115例在内科基础治疗的基础上给予核苷（酸）类药物口服，63例对照组只接受内科基础治疗。采用实时荧光定量PCR法检测血清HBV DNA，使用美国Beckman全自动生物化学分析仪检测生化指标；使用德国美创MC-2000血凝仪检测血浆凝血酶原时间等凝血指标。根据公式计算终末期肝病模型（MELD）评分。结果在治疗24 w时，抗病毒组生存率（65.2%）显著高于对照组（39.7%，P＜0.05）；抗病毒组生存患者外周血白细胞（WBC）、中性粒细胞（NEU）、血小板（PLT）、血红蛋白（HGB）和纤维蛋白原（Fbg）分别为（7.2±1.6）×109/L、（5.1±2.7）×109/L、（131.4±50.3）×109/L、（143.7±14.5） g/L和（2.0±0.6） g/L，均显著高于对照组的【（4.4±3.6）×109/L、（2.6±3.3）×109/L、（96.2±53.3）×109/L、（116.5±24.4）g/L和（1.3±0.5） g/L，P＜0.01】；抗病毒组生存患者凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（INR）分别为（15.5±4.4）s和（1.3±0.5），显著低于对照组[分别为（24.2±10.2）s和（2.0±1.5），P＜0.01]。结论抗病毒治疗能改善慢性乙型肝炎导致的ACLF患者凝血功能，提高生存率。
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基线病毒载量对阿德福韦酯治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎疗效的影响
目的:探讨不同基线病毒载量HBeAg阴性慢性乙型肝炎(CHB)使用阿德福韦酯(ADV)抗病毒治疗的疗效.方法:将49例HBeAg阴性CHB患者根据基线HBV DNA分为低病毒载量组(A组,HBV DNA＜106拷贝/ml)26例及高病毒载量组(B组,HBV DNA≥106拷贝/ml)23例,均采用ADV治疗,每12周复查HBV DNA、HBV标志物及ALT,选取治疗12、24、48周的检验数据进行比较分析.结果:治疗12、24、48周A组HBV DNA下降幅度(lg值)分别是2.8±1.1、3.1±0.7、3.3±0.6,B组下降幅度则分别是3.8±1.4、4.3±1.4、4.7±1.1,各阶段B组下降幅度更显著(P＜0.05).A组各阶段完全病毒学应答率(＜100拷贝/ml)65.4%、76.9%、92.3%、B组分别为34.8%、39.1%、65.2%,A组均优于B组(P＜0.05).生物化学应答率A组分别是57.7%、69.2%、92.3%,B组为60.9%、65.2%、87.0%,各阶段差异均无统计学意义(P＞0.05).结论:基线病毒载量较高的病例使用ADV治疗,虽然其HBV DNA下降较明显,但完全病毒学应答率较低.基线病毒载量可作为疗效预测的重要参考依据.
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HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者干扰素治疗24周应答不佳时的治疗方案
目的：对干扰素单药治疗24周应答不佳的HBeAg阳性慢性乙型肝炎（CHB）患者采用不同的治疗方案进行后续治疗，分析比较其疗效和安全性。方法回顾性分析2010年9月~2013年1月南方医科大学南方医院193例干扰素治疗24周时应答不佳的HBeAg阳性的CHB患者，根据不同后续治疗方案分成：联用恩替卡韦（ETV）或阿德福韦（ADV）治疗（A组），继续干扰素单药治疗（B组），换为NAs治疗（C组），直接停止治疗（D组）。观察比较第24、48、72周时各组患者的临床疗效与安全性。结果继续治疗至疗程48周时，A组和C组HBV DNA转阴率、ALT复常率均高于B组（A组：χ2=26.808，P<0.001和χ2=5.485，P=0.017；C组：χ2=21.257，P<0.001和χ2=5.369，P=0.018）；同时发现，加ETV组HBV DNA转阴率高于加ADV组（χ2=8.255，P=0.004）。疗程72周时，A组患者有27例（39.7%）发生HBeAg血清学转换，明显高于B、C两组（χ2=4.238，P=0.04和χ2=7.681，P=0.006）；58例（85.3%）获得HBV DNA转阴，59例（86.8%）ALT恢复正常，均高于B组（χ2=23.018，P<0.001和χ2=5.987，P=0.014），但与C组比较差异无统计学意义（P>0.05）；同时发现，联合ETV组HBV DNA转阴率和HBeAg血清学转换率均高于加ADV组（χ2=9.823，P=0.002和χ2=5.450，P=0.020）。D组，28例患者的HBV DNA均持续较高水平复制，HBeAg水平升高，ALT反复波动。结论对于干扰素单药治疗24周时应答不佳的CHB患者，联用NAs并延长疗程可明显提高HBeAg血清学转换率、HBV DNA转阴率及ALT复常率，特别是联用ETV并延长疗程时。
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核苷(酸)类似物联合干扰素治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎120周的疗效随访
目的 观察核苷(酸)类似物联合干扰素延长疗程至96周治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎,随访24周的疗效. 方法 135例HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,90例接受核苷(酸)类似物联合干扰素治疗(联合治疗组),45例接受单一核苷(酸)类似物治疗(对照组).分别在治疗12、24、48、72、96周及随访24周时进行生物化学、病毒学、血清学评估.应答疗效比较采用x2检验. 结果 135例患者纳入分析.联合治疗组90例完成96周疗程后,17例(占18.9％)患者发生HBsAg血清学转换,37例(占41.1％)患者发生HBeAg血清学转换；对照组无患者发生HBsAg血清学转换,15例(占33.3％)患者发生HBeAg血清学转换,联合治疗组HBsAg血清学转换明显高于对照组,x2=8.08,P＜ 0.01,差异有统计学意义.两组患者HBeAg血清学转换差异无统计学意义.出现HBsAg血清转换＜ 30岁为64.7％ (11/17),30 ～ 40岁为9.7％(6/62),＞40岁11例中无一例出现HBsAg血清转换,＜ 30岁患者HBsAg血清转换率明显高于其他年龄组,x2值分别是12.62和4.24,P值均＜0.05,差异有统计学意义. 结论 核苷(酸)类似物联合干扰素延长疗程治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎能提高HBsAg血清学转换,年龄＜30岁者出现HBsAg血清学转换比例高.
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反向杂交法检测乙型肝炎病毒3种核苷(酸)类似物耐药突变
目的 建立一种同时检测HBV 3种核苷(酸)类似物耐药突变的方法.方法 以基因库公布的981条HBV基因序列为基础,设计2对地高辛标记的通用引物,扩增HBV聚合酶的逆转录区.针对拉米夫定、阿德福韦和恩替卡韦10个耐药位点上的氨基酸替换形式,设计26条特异性寡核苷酸探针,包括I169T,V173L/G,L180M,A181T/V,T184G,S202I/G,M204V/I,Q215S,N236T,M250V/I/L,并固定于带正电荷的尼龙膜上.利用地高辛标记的靶DNA扩增产物与固定于膜上的特异性探针的反向杂交,检测HBV 3种核苷(酸)类似物的耐药突变.应用反向杂交法分别检测HBV野生和耐药标准株,以及40例患者血清标本,观察其检测特异性和准确性.结果 反向杂交法检测HBV野生和耐药标准株,有效地区分了1169T,V173L,L180M,A1811T,T184G,S202I,M204V,Q215S,N236T,M250V 10个耐药位点上的特异性探针.40例患者血清标本中,37例临床病例的耐药检测结果 与直接测序法一致.结论 反向杂交法可以快速,准确的检测出HBV3种核苷类似物耐药突变,有助于这3种药物耐药的诊断和个体化治疗.
