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地西他滨对MDS-L细胞增殖的抑制作用及其相关作用机制研究
目的:探讨去甲基化药物地西他滨(Decitabine,DAC)的不同剂量对MDS-RAEB(骨髓增生异常综合征-原始细胞增多型)细胞株MDS-L细胞增殖的抑制作用及其相关作用机制.方法:采用LC-MS/MS生物分析法检测应用DAC 20和15 mg/m2×5d的两组MDS患者血药浓度水平;模拟患者的血药浓度,设计不同剂量的DAC(0.5、0.3、0.2、0.1、0.05、0.025和0.01 μg/ml)作用于MDS-L细胞24、48、72和96 h,用CCK-8法检测细胞的增殖抑制效应;光学显微镜下观察细胞形态学变化;流式细胞术检测细胞周期变化及凋亡情况;PCR检测DAC作用后MDS-L细胞P15的甲基化水平的变化.结果:注射结束即刻,DAC 20 mg/m2 ×5 d组患者血药浓度为174.08±80.15(84.7-311) ng/ml,明显高于15 mg/m2×5d组的89.87±32.94(43.2-165)ng/ml(P =0.014).DAC对MDS-L细胞有明显增殖抑制作用,且呈时间浓度依赖关系(r=0.786),但DAC≥0.1 μg/ml浓度时,各浓度对细胞的抑制作用无明显差异.DAC处理后G1期细胞明显增多,而S期细胞明显减少.与对照组相比,MDS-L细胞经DAC 0.01、0.025、0.05、0.1、0.2 μg/ml作用96 h后,P15INK4B表达均下降,但各浓度之间无显著差异(P＞0.05).结论:低浓度DAC对MDS-L细胞有明显增殖抑制作用,在0.1和0.2μg/ml浓度时,对MDS-L细胞的抑制作用达理想范围.DAC可以将MDS-L细胞阻滞在G1期,阻止G1期细胞向S期细胞转化.
