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促甲状腺激素受体及碘钠泵在人甲状腺癌中的表达及临床意义
目的 研究促甲状腺激素受体(TSHR)、碘钠泵(NIS)在甲状腺癌中的表达,探讨其在人甲状腺癌治疗中的作用. 方法采用免疫组织化学SABC法,检测TSHR、NIS在45例人正常甲状腺组织、45例乳头状甲状腺癌及21例未分化甲状腺癌中的表达. 结果 TSHR及NIS在人正常甲状腺组织的表达均高于其在乳头状甲状腺癌和未分化甲状腺癌中的表达.在人正常甲状腺组织,TSHR和NIS蛋白均定位于滤泡上皮细胞膜上;在乳头状甲状腺癌组织,TSHR蛋白定位于细胞膜和细胞质中,NIS蛋白仅在细胞质中有阳性表达;在未分化甲状腺癌,TSHR和NIS均定位于细胞质. 结论 TSHR、NIS的定位及表达水平与甲状腺癌的分化程度密切相关,可能成为预测甲状腺癌促甲状腺激素抑制治疗及131Ⅰ治疗是否有效的指标.
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甲状腺肿瘤干细胞及其生物学特性的研究进展
近年来越来越多关于肿瘤干细胞的研究已经为许多人类肿瘤提供了新的临床治疗途径。全面而深刻地认识和研究肿瘤干细胞能更好地了解它在导致肿瘤形成上的一些分子学事件，并且能为临床提供更多精确的诊断方法和有效的治疗手段。和许多其他人类肿瘤一样，目前已经有研究证明在人甲状腺癌中也存在肿瘤干细胞，但是他们在肿瘤发生发展方面的具体作用机制尚未完全明确。在本文中，笔者将讨论甲状腺肿瘤干细胞的起源与其在分子和细胞方面的生物学特性。同时探讨人甲状腺肿瘤干细胞对发现新的临床治疗途径的潜在作用。
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未分化甲状腺癌57例临床病理特征及相关基因突变研究
据统计,甲状腺癌是近年来发病率增加快的恶性肿瘤之一.其中未分化甲状腺癌(ATC)仅占所有甲状腺癌的1.7％,但它是导致甲状腺癌相关死亡的主要原因.ATC生存时间平均为5～6个月,1年生存率仅为20％[1].美国癌症联合会(AJCC)的TNM系统将ATC分为Ⅳ(A、B、C)期,宜尽快实施相应的处理.ATC临床表现各不相同,病理特点变化多样,而且其分子机制也不明确.
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131 I标记槲皮素对未分化型甲状腺癌的辐射增敏作用
目的 探讨131 I标记槲皮素对未分化型甲状腺癌的辐射增敏作用.方法 利用细胞生长抑制实验观察131 I-槲皮素对裸鼠种植甲状腺癌的治疗效果,应用免疫荧光显微镜观察γ-H2AX变化.结果 三种药物对DRO增殖的抑制强弱顺序为131 I-QU>QU>131 I且抑制作用与药物剂量及作用时间均呈依赖关系.与对照组相比,注射药物后治疗组肿瘤体积被明显抑制,从第3天开始,治疗组与对照组肿瘤体积有显著性差异(P<0.05),第28天的抑瘤率约为66.51%.免疫荧光显微镜测试显示槲皮素会影响γ-H2AX集落形成.结论 体外和体内的研究表明131I标记槲皮素能增强131 I的内放疗敏感性,细胞用槲皮素预处理后显著增加了γ-H2AX的持续时间.
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未分化型甲状腺癌相关基因的研究进展
甲状腺癌是常见的内分泌肿瘤，已经成为增长快的癌症，在北美，每年被诊断甲状腺癌新发病例约37000例，而且发病率越来越高〔1〕。按照其恶性程度可分为分化型甲状腺癌（ DTC），低分化型甲状腺癌（ PDTC ），未分化型甲状腺癌（ATC）。 DTC根据其组织病理学又分为乳头状癌（PTC）和滤泡状癌（ FTC）通过手术切除和131 I的辅助治疗，预后良好，治愈率可达90％以上，而ATC由于迅速扩展到颈部，会引起呼吸窘迫和食管梗阻〔2〕，极易出现淋巴结和远处转移，其中位生存期少于6个月，甚至1年内的生存率只有10％〔3〕。然而，目前人们对ATC的分子机制尚不明确，诊断和治疗方法有限，因此，迫切的需要更好的诊断和治疗的方法。到目前为止已被发现的基因改变主要包括 BRAF、RAS、ALK、PIK3CA、TP53、CT-NMB1、PTEN等，本文根据其遗传特性、作用、致癌机制以及其近期在诊断和治疗方面的研究进展进行阐述。
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基于生物信息学的未分化甲状腺癌恶性机制研究
目的 阐明未分化甲状腺癌(anaplastic thyroid carcinoma,ATC)与分化型甲状腺癌的分子通路差异,揭示ATC的恶性机制.方法 利用GEO数据库联合R语言分析ATC与乳头状甲状腺癌(papillary thyroid cancer,PTC)肿瘤组织的基因表达差异,以及ATC、PTC与正常甲状腺组织的共有差异基因;基于STRING数据库及Cytoscape软件构建蛋白-蛋白相互作用(PPI)网络,分析其关键网络节点和基因簇,并利用KEGG、DAVID数据库及ClueGO插件进行基因功能富集及注释.后,利用RT-PCR检测关键节点在不同甲状腺癌细胞株中的表达差异.结果 和正常甲状腺组织相比,ATC和PTC存在775个共同差异基因,通路富集于PI3K-Akt信号通路、p53通路、肿瘤通路、细胞周期等与调控肿瘤发生发展相关的经典通路,以及炎症反应、胞外基质重塑、免疫反应、血管新生等肿瘤微环境相关通路改变.进一步筛选ATC和PTC差异基因发现,与PTC相比,ATC组织中p53通路、PI3K-Akt信号通路、胞外基质-受体相互作用、细胞周期、蛋白消化及吸收、吞噬体、补体途径等肿瘤关键通路显著激活.研究通过构建PPI网络并分析出3个关键基因簇,其功能主要与细胞周期、双链修复、细胞趋化、蛋白泛素化等重要生物进程相关.其中,TOP2A、IL8、UBE2S是各基因簇的关键节点,并与甲状腺恶性演进潜在相关.结论 研究利用生物信息学发现ATC发生发展的潜在分子机制网络,并揭示该网络中的关键基因簇及节点,为ATC的恶性机制及潜在治疗靶点提供理论依据.
关键词： 未分化甲状腺癌 生物信息学 信号通路 蛋白-蛋白相互作用网络 差异基因 -
MicroRNAs在未分化甲状腺癌侵袭转移中的调控作用
上皮细胞受到细胞外因子刺激后向间质细胞转化的现象与肿瘤的侵袭转移密切相关.在此过程中上皮细胞的极性丧失、迁移和运动能力增强,同时上皮表型丢失并逐渐获得间质表型.目前的研究表明,两类微小RNA(microRNAs),即miR-200和miR-30家族的表达改变可影响未分化甲状腺癌(ATCs)的侵袭性.同时,microRNAs也可通过调控E-钙黏蛋白的表达及TGF-β信号转导通路,调节间充质-上皮转化/上皮-间充质转化(MET/EMT)过程,影响ATCs的侵袭性.
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未分化甲状腺癌相关基因的生物信息学分析
目的 应用生物信息学方法分析未分化甲状腺癌基因表达谱芯片,从分子水平研究未分化甲状腺癌发病机制、寻找潜在的治疗靶点.方法 从美国国家生物信息中心数据库下载基因表达谱芯片,用R和Bioconductor软件筛选未分化甲状腺癌与正常甲状腺组织的表达差异基因,使用DAVID、KEGG、STRING和WebGestalt等在线数据库进行基因富集分析、蛋白相互作用网络、差异基因的转录因子和microRNA调控网络构建,并在未分化甲状腺癌细胞系与正常甲状腺细胞系芯片中验证潜在靶点基因的表达.结果 筛选获得267个表达差异基因,富集得到与之相关的生物学过程细胞如分裂增殖、细胞间黏附和上皮-间质转化以及细胞周期相关信号通路和HIF-1通路等,构建蛋白相互作用网络并从中获得BUB1 、CCNB2、AURKA、CCNA2、BUB1B、CDC6、CDH1、KIF23、CENPA、KIF2C等关键差异基因.转录因子和microRNA调控网络结果显示,转录因子E2F和microRNA-15家族可能在未分化甲状腺癌基因表达调控中有重要作用.结论 基因BUB1、CCNB2、AURKA、CCNA2、BUB1B、CDC6、CDH1、KIF23、CENPA、KIF2C及转录因子E2F和microRNA-15家族有望成为ATC靶向治疗潜在的分子靶点.
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PsL5F诱导人未分化甲状腺癌FRO细胞凋亡与细胞内ROS水平对JNK信号通路的影响
目的 研究半边旗5F(Pteris semipnnata L 5F,PsL5F)对人未分化甲状腺癌FRO细胞的凋亡诱导及其与细胞内活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平升高和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinases,MAPKs)激活的关系.方法 MTT法测定PsL5F对FRO细胞的生长抑制作用;流式细胞术与Annexin V-FITC/PI标记法联用检测PsL5F对FRO细胞的凋亡诱导;用ROS特异反应试剂CM-H2DCFDA标记在流式细胞仪上分析PsL5F对FRO细胞内ROS水平的影响;Western blot法分析PsL5F处理对FRO细胞ERK、JNK和p38MAPK磷酸化水平的影响.结果 PsL5F对FRO细胞具有显著的生长抑制作用,且呈剂量-时间依赖性;在PsL5F 100 mg/L浓度下,磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine,PS)外翻细胞的比例呈时间依赖性逐渐增加;用PsL5F处理FRO细胞,在1 h时细胞内ROS水平就表现出明显的升高,GSH可抑制PsL5F诱导的细胞内ROS水平升高和细胞凋亡到对照水平;PsL5F处理可使FRO细胞ERK、JNK和p38MAPK磷酸化而被激活,JNK抑制剂Dicumarol可减轻PsL5F诱导的细胞凋亡,ERK和p38MAPK的抑制剂PD098059和SB203580加剧PsL5F诱导的细胞凋亡.结论 PsL5F对FRO细胞的生长抑制作用是通过诱导细胞凋亡进行的;细胞内ROS水平升高起到了非常重要的作用;PsL5F处理可导致FRO细胞MAPKs信号通路激活,其中JNK信号通路是促凋亡信号,而ERK和p38MAPK作为生存信号被激活来对抗PsL5F诱导的细胞凋亡.
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PsL5F诱导人未分化甲状腺癌FRO细胞凋亡的机制研究
目的 研究半边旗5F(PsL5F)对人未分化甲状腺癌FRO细胞的凋亡诱导及其分子机制.方法 用PsL5F处理FRO细胞,MTT法测定其对FRO细胞的生长抑制作用;Annexin V-FITC/PI标记法与流式细胞术联用检测PsL5F对FRO细胞的凋亡诱导;用CM-H2DCFDA和DiOD6(3)标记在流式细胞仪上分析PsL5F对FRO细胞内活性氧(ROS)水平和线粒体膜电位(MMP)的影响;Western blot方法分析Bax、Cyto C、凋亡诱导因子(AIF)及截断PARP的水平变化;Caspase-3活性用Caspase-3比色分析试剂盒测定.结果 PsL5F对FRO细胞具有显著的生长抑制作用,且呈现剂量和时间依赖性;PsL5F可诱导FRO细胞凋亡,表现出在100 mg/L浓度下,磷脂酰丝氨酸(PS)外翻细胞的比例呈时间依赖性逐渐增加;用100 mg/L PsL5F处理FRO细胞,在1 h时细胞内ROS水平即明显升高,ROS抑制剂还原型谷胱甘肽(GSH)可抑制PsL5F诱导的细胞内ROS水平升高和细胞凋亡;100 mg/L PsL5F处理可使FRO细胞MMP逐渐降低,GSH可抑制PsL5F诱导的MMP降低;同时,线粒体膜蛋白组分中Bax和细胞液蛋白组分中Cyto C、AIF逐渐增加;PsL5F处理使FRO细胞Caspase-3活性逐渐升高及其作用底物PARP断裂.结论 PsL5F对人未分化甲状腺癌FRO细胞的生长抑制作用是通过诱导细胞凋亡进行的.其中,细胞内ROS水平升高起到了非常重要的第二信使作用,线粒体是其作用的重要靶点.细胞凋亡是通过Bax转位到线粒体膜、引起MMP降低、Cyto C和AIF释放到细胞液、激活Caspases级联反应而进行的.
