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华法林使用剂量影响因素及临床应用研究进展
上个世纪50年代开始，华法林开始应用于深静脉血栓形成，房颤以及瓣膜置换术后患者的抗凝治疗，并证实是安全有效的。但是由于华法林治疗窗窄，个体间存在差异性，要达到治疗效果的华法林剂量仍然较困难。临床上通常根据国际化标准比值（ INR）调整华法林药量。近几年国内外学者一直在研究华法林的作用机制以及遗传基因学特点，并发现以及证实了基因多态性与华法林剂量的关联性，以基因多态性来预测华法林合适剂量的模式已经应用于临床。本文就目前国内外研究的新的华法林相关影响因素以及临床应用做一综述，为进一步研究华法林基因与剂量的关系提供参考。
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云南汉族人群GGCX（rs699664）基因多态性与华法林抗凝治疗剂量的相关性研究
目的：探讨γ谷氨酰羧化酶（GGCX）(rs699664)基因在云南汉族人群的分布情况及基因多态性与心脏瓣膜置换术后华法林稳定剂量的相关性，为临床应用华法林初始剂量及维持剂量提供分子遗传学依据。方法采集300例心脏瓣膜置换术后服用华法林，INR值在1.5~3.0病人的外周血，采用 Snapshot 技术检测GGCX(rs699664)基因型，研究其基因型及等位基因频率。结果300例研究对象中，280例检测出结果,共检出A和G 2种等位基因，3种基因型：纯合子A/A（24例，基因型频率为0.0857）、杂合子A/G（137例，基因型频率0.4893）、纯合子G/G（119例，基因型频率为0.425）。服用华法林剂量A/A型为3.507±1.44mg/d；A/G型为3.46士1.236mg/d；G/G型为3.092±l.O44mg/d。结论 GGCX (rs699664)基因多态性是影响云南汉族人群华法林稳定剂量的遗传因素之一。
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新疆汉族房颤患者GGCX基因rs11676382多态性及其与华法林稳定剂量相关性研究
目的：研究新疆地区汉族房颤患者GGCX基因rs11676382位点多态性及其与华法林稳定剂量的相关性。方法从长居新疆地区的汉族房颤患者中，收集200例获得华法林稳定剂量的病例资料，所有入选者均采集外周血提取基因组DNA，采用聚合酶链反应，限制性片段长度多态性技术（ PCR?RFLP）检查患者GGCX基因rs11676382多态性的分布，比较不同基因型受试者之间华法林用量的差异。结果200例受试者中， GGCX基因rs11676382位点CC、 CG和GG基因型的例数分别为150例（82?5％）、48例（16?5％）和2例（1?0％）； C和G等位基因的频率分别为99％、1％；所选人群GGCX （rs11676382）等位基因频率和基因型频率均符合Hardy?Weinberg平衡（c2＝0?744， P＝0?388），本组受试者稳定剂量范围是1?25～6?88 mg／d，平均（3?22±1?12） mg／d。基因型为CC、 CG和GG的受试者华法林稳定剂量分别为（5?93±1?33） mg／d、（3?22±0?88） mg／d和（3?16±1?40） mg／d。经秩和检验分析， GGCX （rs11676382）多态位点与华法林稳定剂量显著相关（c2＝6?094， P＝0?047）。结论获得了长居新疆地区汉族房颤患者的GGCX基因rs11676382多态性。同时发现基因型CC与高剂量相关， GG与低剂量相关，该位点可作为预测个体华法林稳定剂量的一项指标。
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CYP2C9、CYP4F2、GGCX和VKORC1基因多态性对房颤患者华法林使用剂量的影响
目的:探讨CYP2C9、CYP4F2、GGCX和VK OR C1基因多态性对房颤患者华法林使用剂量的影响.方法:采用PCR-RFLP法检测157例口服华法林抗凝治疗房颤患者CYP2C9、CYP4F2、GG CX和VKORC1基因多态性,登记并计算患者INR稳定在1.5～3.0时一周的平均日剂量.比较不同基因型房颤患者华法林日用量的差异.结果:INR稳定在1.5～3.0时,CYP2C9* 1/*1个体使用华法林剂量[(2.73±0.80)mg·d-1]显著高于*1/*3使用量[(1.83±0.51)mg·d-1];V-KORC1TT基因型携带者使用剂量[(2.56±0.79)mg·d-1]显著低于CT基因携带者使用量[(3.31±0.75)mg·d-1];CYP 4F2 CC基因型使用剂量[(2.58±0.78)mg·d-1]显著低于TT基因携带者使用量[(3.21±1.04)mg·d-1];GGCXCC基因型使用剂量[(2.49±0.89)mg·d-1]显著低于GG基因型使用量[(3.04±0.75)mg·d-1].多因素回归分析结果显示CYP2C9、VKORC1和GGCX与个体华法林剂量有关.结论:CYP2C9、VK ORC1和GGCX基因多态性可能与个体华法林使用剂量差异有关.
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新疆地区哈萨克族和汉族人群中GGCX基因多态性分析
目的：探讨γ-谷氨酰基羧化酶（Gamma-glutamyl carboxylase，GGCX）基因多态位点在新疆地区哈萨克族、汉族人群中的分布特点及其差异。方法采用标准酚-氯仿法提取新疆地区哈萨克、汉族各305例健康人外周血基因组DNA，应用多聚酶链反应-限制性内切酶长度片段多态性（PCR-RFLP）技术对 GGCX的2个单核苷酸位点（rs11676382和 rs6751560）进行基因多态性监测，计算其基因型，并比较2个民族人群中基因多态性分布的差异。结果 rs11676382基因型CC、CG和 GG在哈萨克族人群中分别有66例（21．64％）、233例（76．39％）和6例（1．97％），C 和 G 等位基因的频率分别为59．84％和83．50％；在汉族人群中分别有209例（68．30％）、93例（30．39％）和4例（1．31％），C和 G等位基因的频率分别为40．16％和16．50％。rs6751560基因型 AA、AG和 GG在哈萨克族人群中分别有2例（0．66％）、11例（3．61％）和292例（95．74％），A和 G等位基因的频率分别为2．46％和97．54％；在汉族人群中AA、AG和GG分别有4例（1．31％）、3例（0．98％）和298例（97．70％），A和G等位基因的频率分别为1．80％和98．20％；哈萨克族人群与汉族人群 rs11676382位点基因型比较差异有统计学意义（总χ2＝134．9，P ＜0．01），显性模型CC与CG＋GG、隐性模型GG与CC＋CG、附加模型CG与CC＋GG之间比较显示，显性模型和附加模型比较差异有统计学意义（χ2＝134．4和129．9，P ＜0．01），等位基因 C与 G比较差异有统计学意义（χ2＝84．3，P ＜0．01）。rs11676382位点隐性模型和 rs6751560位点基因型及等位基因差异均无统计学意义。结论新疆地区哈萨克族与汉族人群 rs11676382位点均以CC和CG基因型比较常见，C等位基因出现的频率比G等位基因出现的频率高；CC基因型是保护因素，而 CG基因型是危险因素，GG基因型既不是保护因素，又不是危险因素。2个民族人群中 rs6751560位点以 GG基因型常见，A和 G等位基因出现的频率相等。
