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一个结节性硬化症家系致病基因新突变鉴定
目的 结节性硬化症(TSC)是一种累及多系统的常染色体显性遗传病,以全身多种组织器官出现错构瘤样增生为主要特征,其致病基因为TSC1和TSC2基因,本研究旨在对—中国汉族结节性硬化症家系进行基因突变分析,以明确临床诊断并指导遗传咨询.方法 设计PCR引物,扩增TSC1和TSC2外显子及外显子-内含子交界区并进行Sanger测序和片段克隆测序分析,确定突变位点并探讨突变致病的可能机制.结果 TSC1基因测序分析发现先证者第15外显子存在两个杂合突变,c.1556C＞T和c.1888_1891delAAAG.克隆测序结果显示,先证者的两个突变均来自于同一个等位基因.第一个突变可能影响TSC1与粘着斑激酶家族作用蛋白FIP200的结合,第二个突变形成了提前的终止密码,推测可能形成截短的蛋白分子,或者通过无义介导的mRNA降解机制被降解而致病.结论 TSC1基因c.1556C＞T和c.1888_1891delAAAG为结节性硬化症家系致病突变,对患者明确诊断及遗传咨询有重要意义.
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结节性硬化症的遗传和病理发生机制
结节性硬化综合征(tuberous sclerosis complex)的特征是多种器官出现多发性错构瘤,大脑、肾、心和视网膜是常见的受累器官.其典型的临床特征包括面部血管纤维瘤、癫痫发作和智能减退.大多数病例(65%)是散发的,遗传连锁分析发现结节性硬化综合征与TSC1基因和TSC2基因连锁,近证明TSC1和TSC2基因是两个肿瘤抑制基因.TSC1编码的蛋白是Hamartin,TSC2编码的蛋白Tuberin蛋白GTPase激活的蛋白,TSC2可能作为一个细胞信号转导途径分子发挥作用.TSC2和TSC1能够直接结合.本文讨论目前TSC2和TSC1的生理功能和结节性硬化综合征的病理发生过程.
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TSC1在肝纤维化中的表达及基因甲基化
目的 通过检测在大鼠肝纤维化模型及转化生长因子-β1 (TGF-β1)刺激的大鼠肝星形细胞(HSC) T6中结节性硬化症(TSC)相关蛋白错构素(hamartin)的表达,并检测HSC T6细胞TSC1基因启动子甲基化状态,探讨肝纤维化疾病治疗的新靶点.方法 构建大鼠肝纤维化模型,培养HSC T6细胞.利用Western blot法检测hamartin蛋白表达,利用焦磷酸测序检测TSC1启动子甲基化.结果 与正常对照组比较,肝纤维化模型组TSC1蛋白表达量较小(P＜0.01),且TSC1基因启动子甲基化程度较高.结论 TSC1可能与肝纤维化形成有一定关联.
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中国汉族人群TSC1、TSC2和PTEN基因多态性和孤独症的关联研究
目的 探讨中国汉族人群TS C1、TSC2和PTEN基因与孤独症间的相关性.方法 选取TS C1、TSC2和PTEN基因的13个标签SNPs,即rs739441、rs2809244、rs 1050700、rs3761840、rs2074968、rs8063461、rs2074969、rs2072314、rs17562384、rs532678、rs17107001、rs12569998、rs2299941,使用SNaPshot基因分型技术进行分型,以274例孤独症患者和386名健康对照为研究对象,使用SHEsis分析软件比较两组间的等位基因和单体型分布频率有无差异,使用SNPStats分析软件比较两组间的基因型分布频率有无差异.结果 经Bonferroni校正后,rs2809244(TSCI)(x2=9.537,P=0.002,校正后P=0.016)、rs1050700(TSC1)(x2=9.313,P=0.002,校正后P=0.016)、rs2072314(TSC2)(x2=30.925,P＜0.01,校正后P＜0.01)和rs8063461(TSC2)(x2=57.784,P＜0.01,校正后P＜0.01)的等位基因频率在两组间差异有统计学意义(P＜0.05);rs2072314(TSC2)(P＜0.01,校正后P＜0.01)、rs8063461(TSC2)(P＜0.01,校正后P＜0.01)的基因型频率在两组间差异有统计学意义(P＜0.05).单体型分析中,单体型区块rs2809244-rs3761840构建的单体型A-G(OR=14.548,95％ CI=5.450～ 38.830)在两组间的分布频率差异有统计学意义(P＜0.05),能够增加孤独症的发生风险;rs2074969-rs8063461构建的单体型A-A(OR=0.608,95％ CI =0.409～0.903,P=0.013)、G-A(OR=7.812,95％ CI =5.338～ 11.459,P＜0.01)及G-G(OR=0.356,95％ CI =0.274～0.463,P＜0.01)的分布频率在两组间差异有统计学意义(P＜0.05),其中A-A、G-G能够降低孤独症的发生风险,而G-A能够增加孤独症的发生风险.结论 在中国汉族人群中,TSC1和TSC2基因可能与孤独症存在一定相关性.
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TSC1、TSC2基因多态性和儿童孤独症的家系研究
[目的]探讨结节性硬化症(tuberous sclerosis complex,TSC)相关基因TSC1、TSC2基因多态性与儿童孤独症之间的关联. [方法]利用SNaPshot基因分型技术,在97例孤独症核心家系中,对TSC1、TSC2基因上的8个标签SNP,即rs3761840、rs2809244、rs1050700、rs739441、rs2074968、rs2074969、rs2072314、rs8063461进行分型；通过FBAT软件及Haploview软件进行基于家系的单倍型分析. [结果] 1)基于家系的关联分析发现8个SNPs等位基因中有2个SNPs的等位基因倾向于过传递(rs1050700 A:Z=2.708,P=0.006769；rs2074968 G:Z=3.244,P=0.001180),并且经过FDR校正后,2个SNPs仍显示出与孤独症之间存在显著关联性(校正P值分别为0.027,0.014).2)rs3761840-rs2809244基因型的单体型A-C显示出显著的传递不平衡,双亲较少传递给子女(Z=-2.297,P=0.021629).rs2074968-rs2072314基因型的2种单体型即G-C及C-C均显示出显著的传递不平衡,单体型G-C能从双亲过传递给子女(Z=2.596,P=0.009444),单体型C-C则相反(Z=-3.657,P=0.000256). [结论]TSC1、TSC2基因可能与儿童孤独症的发生存在关联.
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结节性硬化症TSC1/TSC2基因突变的高通量测序快速诊断
目的 建立结节性硬化症TSC1/TSC2基因高通量测序技术以快速准确检测结节性硬化的TSC基因突变.方法 对10例结节性硬化症患者及10例正常对照进行研究,利用长链PCR方法扩增TSC1及TSC2基因所有外显子区域,运用Ion PGMTM平台进行二代测序并运用常规测序验证.结果 设计引物对TSC1及TSC2基因特异性扩增出7个长片段产物,产物长度介于13 kb～15 kb间;运用二代测序技术快速鉴定出10个致病突变,其中,7个突变位于TSC2基因,3个突变位于TSC1基因;所有突变经常规Sanger测序验证,结果一致.结论 高通量二代测序技术可快速可靠诊断结节性硬化症TSC1、TSC2基因突变.
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儿童结节性硬化并婴儿痉挛症研究进展
结节性硬化(tuberous sclerosis complex,TSC)是一类常染色体显性遗传的神经皮肤综合征,致病基因为TSC1和TSC2,临床表现以多发皮肤症状、癫痫发作、智能障碍为主要表现.整个发病人群中约1/3的患儿可合并婴儿痉挛症(infantile spasm,IS),同时容易合并发育障碍、孤独症谱系障碍、注意缺陷与多动障碍、精神行为异常等,预后大多不良.本文旨在检索相关文献的基础上,简单总结结节性硬化并婴儿痉挛症相关基因检测、发病机制、临床表现、治疗措施等以期加深认知,普及临床诊治,并为未来的研究提供参考.
关键词： 结节性硬化 婴儿痉挛症 哺乳动物雷帕霉素蛋白 TSC1 TSC2
