二甲双胍联合胰岛素对GDM患者血清脂蛋白相关磷脂酶A2、PARP水平的影响

　　二甲双胍联合胰岛素对GDM患者血清脂蛋白相关磷脂酶A2、PARP水平的影响

　　杨娜 延安大学附属医院产三科，陕西延安716000

　　摘要：目的研究二甲双胍联合胰岛素对妊娠期糖尿病( GDM)患者血清脂蛋白相关磷脂酶A2 (LpLA2)、多聚ADP核糖聚合酶( PARP)水平的影响，有效控制GDM患者血糖水平，减轻胰岛素抵抗，改善血脂代谢，进一步优化母婴妊娠结局。方法选取该院2015年5月一2016年8月收治的GDM患者116例为研究对象，按照治疗方法将其分为对照组和观察组，每组各58例。对照组患者皮下注射胰岛素治疗，观察组患者在此基础上口服二甲双胍治疗。比两组患者治疗前后血糖相关指标、血脂指标及血清同型半胱氨酸( Hcy)、胱抑素c(CysC)、清胰岛素(FINs)、LpLA2及PARP水平。结果治疗后，观察组的FPG、2hPG及HbAlc水平均明显低于对照组(均P

　　关键词：二甲双胍;胰岛素;GDM; LpLA2; PARP

　　中国图书分类号：R714. 256文献标识码：A文章编号：10014411( 2018) 13 -2906-04;doi：10. 7620/zgfybj.j.issn. 1001-4411. 2018. 13. 09

　　妊娠期糖尿病( CDM)是妊娠期孕妇常见的疾病，目前，全球范围内发病率约为1. 0010~14. 0010，而在我国发病率约为1. 0010~5.0%，且近年来该数据呈逐年上升之势。研究证实，GDM可严重损害孕妇健康，恶化妊娠结局，包括妊娠期高血压疾病、低血糖、羊水过多、早产、酮症酸中毒等。同时因孕妇机体内环境变化，也可影响胎儿正常生长发育，增加巨大儿、新生儿黄疸、低血糖及呼吸窘迫等并发症风险。有效控制GDM患者血糖水平，是减少母婴相关并发症发生的关键。既往多通过严格饮食调节及运动控制患者病情，但研究显示，高达50. 0%以上GDM患者血糖得不到有效控制，常需联合胰岛素进行控制。目前，胰岛素在GDM治疗中已广泛应用，门冬胰岛素是常用类型，但研究显示，单纯胰岛素治疗疗效欠佳，尤其对存在胰岛素抵抗孕妇。有研究指出，盐酸二甲双胍作为常用的胰岛素增敏剂，

　　联合盐酸二甲双胍可提高GDM治疗疗效。近年来研究表明，多聚ADP核糖聚合酶(PARP)作为机体修复DNA的关键酶，其过度活化可加快细胞死亡，脂蛋白相关磷脂酶A2(LpLA2)作为新的敏感及特异性炎症标志物，在心血管疾病中有着明显高表达。有研究指出，GDM因机体存在明显的氧化应激反应，血清LpLA2和PARP呈高活性表达，且与病情及不良妊娠结局存在相关性，对GDM病情及预后具有指导意义。本研究旨在探讨二甲双胍联合胰岛素治疗GDM及对血清LpLA2及PARP水平的影响。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料 选取延安大学附属医院2015年5月-2016年8月收治的GDM患者1 16例研究对象。纳入标准。①均符合2014版《妊娠合并糖尿病诊治指南》中GDM诊断标准;②无合并严重的心脑血管、肝肾肺等疾病;③均为单胎妊娠;④常规饮食、运动疗效欠佳需药物治疗者;⑤均自愿参加并签署知情同意书;⑥经医院医学伦理委员会批准。排除标准：①妊娠期合并糖尿病孕妇;②伴有遗传性疾病、血液系统或免疫系统严重疾病者;③合并其他类型的内分泌系统疾病;④系统孕产检不合格者;⑤对本研究药物抵抗或不耐受者。按照治疗方法将其分为对照组和观察组，每组各58例。对照组年龄23~40岁，平均年龄( 29. 41+5. 69)岁，孕周25~40周，平均孕周( 34. 12 +8. 28)周，经产妇19例、初产妇39例;观察组年龄24~41岁，平均年龄(29. 13±5. 78)岁，孕周25~39周，平均孕周(34. 07±8. 20)周，经产妇18例、初产妇40例。两组孕妇年、龄、孕周、孕次等一般资料比较，差异无统计学意义(P>O. 05)，具有可比性。

　　1.2 方法两组患者人院后均给予常规健康知识讲解、饮食及运动调节，同时给予皮下注射门冬胰岛素诺和诺德(中国)制药有限公司，S20133006，3 ml]治疗，均于晚餐前进行注射，初始注射剂量控制在0.2~0.3 IU.kg“.d。1，随后根据孕妇血糖水平给予2 IU剂量增减。在此基础上，观察组孕妇口服盐酸二甲双胍(山西宝芝林药业有限司，H20060815，0.5 g)治疗，初始服用剂量为0.5∥次，2次/d，期间密切观察孕妇血糖水平变化，均连续给药至胎儿出生结束。

　　1.3观察指标①比较两组患者治疗前后空腹血糖( FPG)、餐后2h血糖(2hPG)、糖化血红蛋白Alc( HbAlc)等血糖指标水平;②比较两组患者治疗前后的血清胱抑素C( CysC)、同型半胱氨酸(Hcy)及血清胰岛素( FINs)水平;③比较两组患者治疗前后的三酰甘油( TG)、总胆固醇(TC)及低密度脂蛋白胆固醇( LDL-C)水平;④比较两组患者治疗前后的血清LpLA2和PARP水平。

　　1.4 检测方法 分别抽取患者清晨空腹静脉血5.0 m1,3 000 r/min离心10 min，分离血清后放置于-70℃冰箱保存待测，采用酶联免疫吸附法( ELISA)检测血清Hcy、LpLA2和PARP水平，试剂盒由上海BioWAMP公司提供;采用免疫比浊法检测血清CysC水平，所有试剂盒均由E海常斤生物科技有限公司提供，所有步骤均严格参照操作说明书进行。

　　1.5 统计学方法所得资料采用SPSS 21.0软件进行数据分析，计量资料用(面±s)表示，进行≠检验。而所有的计数资料用例(%)表示，采用r检验，P

　　2结果

　　2.1 两组患者治疗前后的血糖指标水平比较两组患者治疗前的FPC、2hPG及HbAlc水平比较差异均无统计学意义(均P>O. 05);治疗后，观察组患者的FPG、2hPG及HbAlc水平均明显低于对照组(均P

　　表1两组患者治疗前后的血糖指标水平比较(i±s)

　　注：&与治疗前比较，P

　　2.2 两组患者治疗前后血清CysC、Hcy及FINs水平 比较两组患者治疗前的血清CysC、Hcy及FINs水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后，观察组患者的血清CysC、Hcy及FINs水平均明显低于对照组(均P

　　2.3 两组患者治疗前后的血脂指标水平比较两组患者治疗前的血清TG、TC及LDL-C水平比较差异无统计学意义(JP>0.05);治疗后，观察组患者的血清TG、TC及LDL-C水平均明显低于对照组(均P<0. 01)，见表3。

　　2.4 两组患者治疗前后的血清LpLA2和PARP水平

　　比较两组患者治疗前的血清LpLA2和PARP水平比较差异均无统计学意义(均P>0. 05);治疗后，观察组患者的血清LpLA2和PARP水平均明显低于对照组，两组比较，差异均有统计学意义(均P<0. 01)，见表4。

　　3讨论

　　研究表明，随着孕周延长，胎儿对母体葡萄糖吸收，肾小球滤过葡萄糖增多，以及性激素、皮质醇、糖皮质激素等分泌增加，增加机体胰岛素抵抗水平，导致胰岛素分泌需求提高，而此时所分泌胰岛素无法有效改善胰岛素抵抗，导致机体血糖水平升高发病。研究证实，长时间血糖水平升高是增加孕妇及儿并发症的重要原因，因此，有效控制GDM患者血糖水平，是提高治疗疗效及优化母婴围生结局的关键。且近年来研究表明，血脂代谢异常在GDM发病和血管病变中起重要作用，能够加重糖尿病对周围血管损害，增加急性心脑血管事件致死风险。研究发现，目前早期饮食调节及运动疗法治疗GDM的整体疗效欠佳，且临床开展难度较大，因此，常需联合药物治疗方案。

　　胰岛素是传统治疗方法无效后的首选药物。多项研究证实，胰岛素不仅可有效控制GDM患者血糖水平，同时能降低母婴高危并发症发生率。门冬胰岛素是由胰岛素中28位脯氨酸被门冬氨酸替代而成，是糖尿病常用的人工合成胰岛素，具有与天然胰岛素相似的生物活性，经皮下注射后可迅速吸收人血，重现类似生理性餐时胰岛素分泌特点，尤其对餐后血糖控制较好，并能避免低血糖发生。但研究发现11]，胰岛素作为大分子蛋白，口服给药利用率较低，需皮下注射给药方可有效，多次皮下注射不仅增加患者疼痛，且能提高感染风险。同时患者个体差异较大，多数患者存在胰岛素抵抗现象，导致其整体疗效受限。多项研究指出，联合胰岛素增敏剂可明显增强胰岛素降糖效果，可从多种机制控制GDM患者血糖水平。盐酸二甲双胍属于双胍类口服降糖药物，能够明显降低A细胞胰岛血糖素分泌，延缓对葡萄糖的摄取，并能促进葡萄糖转化为糖原，同时增加肝脏、肌肉等组织对胰岛素敏感性和利用率，终降低体内血糖水平。且不具刺激胰岛素B一细胞分泌胰岛素的特性，能有效避免低血糖和过度肥胖发生，治疗安全性较高。本研究结果显示，观察组治疗后的血清FPG、2hPG、HbAlc及FINs水平明显低于对照组，表明联合治疗的降糖效果更佳，更好改善胰岛素抵抗。同时血清TG、TC及LDL-C水平均明显低于对照组，可能与二甲双胍具有的减轻体重及改善脂代谢有关。

　　Hcy属于蛋氨酸中间代谢产物，是维持机体含硫氨基酸动态平衡重要物质，其水平升高可加重有胰岛素抵抗，加重GDM病情及增加母婴并发症风险。同时高血糖所致的过度排尿，又可加快水溶性B族维生素与叶酸过度丢失，造成血清Hcy水平升高。研究证实，血清CysC水平升高可促进炎症反应，加重GDM微血管损害，因此血清Hcy和CysC水平常被作为GDM病情及母婴结局评估指标。本研究结果显示，观察组血清CysC和Hcy水平明显低于对照组，进一步证实联合治疗能更好改善GDM病情。LP- PLA2是心血管疾病的重要炎症标志物，由PLA2G7基因所编码，在体内由成熟巨噬细胞及淋巴细胞合成和分泌，具有促炎症、细胞凋亡及动脉粥样硬化作用，被认为是心血管疾病独立危险因子。PARP在真核细胞核内具有广泛分布，具有维持染色体完整、DNA复制和转录等重要功能，在机体基因组稳定和细胞凋亡中有着重要作用。研究表明，环境刺激自由基、氧化剂及基因毒性介质所致的DNA链损害，机体PARP表达明显升高，具有促进DNA链修复作用，但当DNA大量损害时，可加重细胞凋亡，出现恶性循环。近年来研究证实[15]，GDM作为低度炎症性疾病，因炎症产生的自由基、活性氧及过氧化硝酸物等可致机体DNA大量损害，诱发血清LpLA2和PARP的高表达，同时发现PARP与患者FPG呈正相关，LpLA2与患者血压呈现正相关。但目前就其用于GDM治疗中的报道较少，本研究结果显示，观察组治疗后的血清LpLA2和PARP水平均明显低于对照组，证实其与GDM病情有着明显相关性，对患者预后具有重要评估价值。

　　综上所述，二甲双胍联合胰岛素能有效控制GDM患者血糖水平，减轻胰岛素抵抗，降低血清Hcy、CysC、LpLA2及PARP水平，改善血脂代谢，进而优化妊娠结局。