肺癌的加热治疗进展
摘要： 加热治疗技术在近几年里发展颇快.国内已有厂家研制出了消干扰实时测温技术、高强度聚焦超声技术和射频及微波高功率体外热疗机,可行体外深部及体外微波全身加热治疗.无损测温方面亦有进展,利用核磁共振相位图像信号与温度的线性关系进行加热之无损测温的研究已获成功.随着测温技术及温控技术的提高,以及对热生物学效应的深入研究和临床经验的积累,开展肿瘤加热治疗的条件已趋成熟.加热治疗(热疗)作为综合治疗的手段之一已被越来越广泛地应用于肿瘤的临床治疗之中,取得了显著疗效.笔者仅对近年来热疗在肺癌治疗中的应用,尤其是肺癌热疗的细胞效应、基因表达及临床应用方面的研究进展做一综述.1.热疗对肺癌细胞的影响:热疗加低剂量率放射治疗对细胞的杀灭作用一直深受关注.Sakurai等[1]分2个组研究了人肺腺癌细胞LK87(倍增时间26?h).一组用50?cGy/min的137Cs放射源低剂量率照射,另一组用50?cGy/min的低剂量率照射+41?℃的热疗,二者同时进行.方法是把137Cs放射源和放有LK87细胞的试管同时放入精度为±0.05?℃的恒温水浴中,试管中的pH值为7.2.2个组治疗时间均持续48?h,放射治疗总剂量为24?Gy.单放组的细胞存活曲线的D0值为6.55?Gy,而热疗+低剂量率放射治疗组的D0值为3.46?Gy.后者至少在48?h内未显示出热耐受现象.若同时再加小剂量咖啡因,则D0值进一步降为1.78?Gy.细胞周期的分析显示,单放组出现显著的G2期阻滞及轻微的G1期阻滞,热疗+放射治疗组仅出现显著的G1期阻滞.Vertrees等[2]发现,正常肺组织细胞与肺癌细胞加热后的生物效应显著不同.经43?℃3?h的加热后,正常细胞数仅下降8%,而肺癌细胞数则下降(78±5)%(P<0.05).寿延宁等[3]研究了直流电合并加温对人肺鳞癌细胞L78的生长抑制效果.他们将L78细胞以一定浓度接种于24孔培养板内,待细胞铺满后,用电化学治疗装置,通以直流电.同时利用水浴的方法把温度调至41?℃加温30?min,处理后继续培养48?h.采用噻唑蓝(MTT)测定每孔的吸光度值,计算L78细胞的生长抑制率,并观察形态学改变.结果显示直流电合并41?℃以上加温组的癌细胞生长抑制率明显高于单纯加热或单纯直流电组(P<0.01),两者具有协同作用.2.热疗对基因表达的影响:加热对某些基因如热休克基因、凋亡活化基因(Bax)等表达的研究具有很重要的意义.热休克蛋白是原核和真核细胞在应激条件下产生的一组保守的蛋白质分子家族,又被称为伴侣蛋白;包括在细胞信号传导和细胞周期调控方面起重要作用的HSP90蛋白[4],能阻止蛋白质皱折、传输等功能的HSP60蛋白[5]以及能阻止蛋白质变性和聚集的HSP70蛋白等.现已有作者将自体肿瘤细胞中的HSP进行提取,并用于肿瘤的免疫治疗[6].其中HSP70族是近年研究深入的一组蛋白.该组蛋白参与多种生理功能如增加细胞抗应激能力、对新生肽具有分子伴侣作用、可加工提呈肿瘤抗原及维持细胞内循环稳定等作用.对细胞的生长、发育、分化及死亡具有一定调节作用.对HSP70的基因结构和调控已有较深入研究.经加热处理的肿瘤细胞不仅能降低其致癌性,而且能诱导细胞HSP72、CD54、HLA-DR等分子的表达,有利于机体免疫系统的识别[7-10].Vertrees等[2]通过实验发现正常肺组织细胞在受到热刺激后(43?℃3?h),热休克蛋白表达明显上调,在24?h内维持该水平.正常细胞加热引起HSP70增长了4.4倍,HSP73不变,HSP27增加1.7倍.癌细胞被加热以前,HSP70含量就明显低于正常细胞(P<0.05),加热后升高27倍,HSP73增加2倍,HSP27不变(P<0.05).从时间上看,正常细胞的HSP70在被加热2?h后升到大值并保持24?h,而癌细胞的HSP70在5?h后达到大,随后就开始下降,在24?h时仅略微高于初始值.由于肺癌细胞中大都有ras基因突变,其中K-ras占90%以上.因此作者推测可能是ras基因的点突变导致ras蛋白p21GTPase活性下降,从而抑制或破坏了癌细胞的热保护性.Nishita等[11]研究了热疗对Bax基因的表达及其定位情况,不同于外周淋巴细胞的是肺癌高表达Bax基因.他们研究了10种细胞系,以42?℃的温度加热6?h,发现对热疗敏感的细胞系其Bax基因是定位在细胞核内,而以染色体易位作为活化机制的抗凋亡基因Bcl-2则大都定位在细胞质中.加热42.5?℃使得Bax基因表达增加而Bcl-2基因表达则不变.尽管如此,细胞仅发生了轻度凋亡,但同时细胞周期受到严重干扰,尤其对S期和G2+M期细胞.因此,42?℃6?h的加热可引起细胞生长的抑制和轻度凋亡.有意义的是经过3?h加热后,Bax进入了核内而Bcl-2则仍留在细胞质内.其所以不发生显著凋亡,很可能有其它未知因子在起作用.Takahashi等[12]研究了加热+γ干扰素(IFN-γ)对癌胚抗原CEA表达的影响.指出在温度为41?℃至43?℃时,人肺癌细胞株GLL-1的细胞表面CEA的表达与温度呈正相关.在加热温度为43?℃(约2?h)时,3?d后表达高.CEA表达的相对值为第1?d?1.3、第2?d?1.6、第3?d?1.9、第4?d?1.8、第5?d?1.5.加热+γ干扰素在CEA表达上显示协同作用,使CEA表达提高了4倍,当然其时间效应也有所改变.
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放射治疗同时化疗Ⅲ期非小细胞肺癌
目的 评价放射治疗结合不同化疗方案治疗不能手术的Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）疗效。方法 62例不能手术的Ⅲ期NSCLC患者随机分为2个组：29例每周接受1次紫杉醇30?mg、顺铂30?mg化疗（紫杉醇组），33例每周接受1次依托泊甙（VP-16）100?mg、顺铂30?mg化疗（VP-16组）。连续5～6周，均同时配合常规分割放射治疗（2?Gy/次，5次/周），照射野包括肺部原发灶和纵隔淋巴引流区，总剂量为60～70?Gy。结果 紫杉醇组总有效率（CR+PR）为82.8%，完全缓解（CR）率为10.3%，VP-16组总有效率为54.6%，CR率为18.0%。2个组总有效率差异有显著性意义（χ2＝4.41，P＝0.038）。中位生存期、1、2年生存率紫杉醇组分别为12.8个月、52.2%、27.3%，VP-16组分别为9.8个月、42.8%、18.4%，2个组差异无显著性意义。化疗的毒副作用主要是骨髓抑制和消化道反应，但均可耐受。结论 紫杉醇组治疗不能手术的Ⅲ期NSCLC近期有效率明显优于VP-16组，但不提高生存率。
关键词： 非小细胞肺癌/放射疗法 非小细胞肺癌/药物疗法 综合治疗 -
颈段胸上段食管癌三维适形放射治疗疗效观察
目的探讨三维适形放射治疗颈段胸上段食管癌的疗效和分析影响预后的因素.方法回顾性分析33例颈段胸上段食管癌患者接受三维适形放射治疗(2 Gy/次,5次/周,总剂量66～68Gy,6～7周完成)的疗效,生存分析采用Kaplan-Meier法,多因素分析采用Cox比例风险模型.结果1、2、3年局部控制率分别为87.9%、75.8%、45.5%;1、2、3年生存率分别为78.8%、66.8%、44.2%,中位生存期33个月;1、2、3年无瘤生存率分布为72.7%、60.6%、30.3%.急性放射反应主要是急性放射性食管炎和急性放射性气管炎,多为1、2级.多因素分析结果显示原发肿瘤浸润深度、淋巴结转移和病变长度是影响预后的主要因素.结论三维适形放射治疗是治疗颈段胸上段食管癌的有效治疗方法.原发肿瘤浸润深度、淋巴结转移和病变长度对患者的预后有重要影响.
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934例鼻咽癌单纯放疗远期疗效分析
目的 分析鼻咽癌患者单纯根治性放疗的远期疗效.方法 回顾分析1999年全年934例鼻咽癌初治患者临床资料及其主要预后影响因素.934例中男676例,女258例.按1992年福州分期标准分期,Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ.期分别为35、215、488和196例.全组病例均采用低熔点铅挡块而颈联合野等中心照射技术给予单纯常规分割放疗,原发灶总剂量66～88 Gy,颈淋巴结转移灶总剂量60～70 Gy,颈预防照射剂量50～56 Gy.结果 随访3.0～94.2个月,中位随访期67.1个月.全组病例5和8年总生存率、无瘤牛存率、无复发牛存率、无转移牛存率分别为68.3%、67.3%、64.4%、72.4%和48.0%、66.6%、50.8%、68.0%(χ2=49.74,P=0.000).无论是5和8年总牛存率、无瘤牛存率、无复发生存率或无转移生存率,N1期患者均显著低于N0期患者[66.0%:77.4%和50.3%:59.8%(χ2=33.34.P=0.000)、66.8%:76.1%和66.1%:76.1%(χ2=29.08,P=0.000)、63.4%:72.9%和48.9%:58.7%(χ2=27.65,P=0.000)、71.0%:80.8%和63.4%:68.0%(χ2=26.13,P=0.000)],N1与N2期的相似,N1～2期的显著高于N3期的.多因素分析表明性别、年龄、T分期及N分期是影响总牛存的独立预后因素.结论 早期鼻咽癌患者单纯根治性放疗可取得较好远期疗效,但局部晚期患者的总牛存率则仍未理想,主要火败丁局部区域复发和远处转移.临床分期及N期不同期别是影响顶后的主要因素.
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18FDG PET-CT双时相显像在非小细胞肺癌肺门纵隔淋巴结累及野放疗靶区勾画中的价值
目的 探讨18FDG PET-CT双时相显像在非小细胞肺癌(NSCLC)肺门纵隔淋巴结累及野放疗靶区勾画中的价值.方法 选取行手术治疗的NSCLC患者54例,术前3～5 d内行18FDG PET.CT常规全身显像和胸部延迟显像,以术后病理诊断结果为标准,比较根据常规显像和双时相显像结果勾画的淋巴结累及野放疗靶区的不同.结果 肺门淋巴结靶区39%患者GTV常规与GTV病理一致,57%患者GTV双时相与GTV病理一致;AGTV1(GTV常规-GTV病理)=32.64 cm3,AGTV2(GTV双时相-GTV病理)=22.57 cm3,后者比前者变化少(u=519.00,P=0.023).纵隔淋巴结靶区56%患者GTV常规与GTV病理一致,67%患者GTV双时相与GTV病理一致;ΔGTV1=22.85 cm3,ΔGTV2=20.95 cm3,后者与前者变化相似(u=397.50,P=0.616).结论 根据18FDG PET-CT双时相显像结果勾画的NSCLC肺门纵隔转移性淋巴结靶区更接近于根据病理结果勾画的靶区,双时相显像较常规显像能更好地指导淋巴结累及野靶区的勾画.
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浙江省放射治疗质量控制和质量保证试点研究报告
目的探讨在全省范围内进行放射治疗的质量控制与质量保证的方法.方法自1995起,首先成立浙江省放射治疗质量控制中心(由全省放射治疗专家担任质量控制中心的指导组成员),再由专家组成员分期分批到各基层放射治疗单位进行摸底检查,然后制定出相应的管理规程(包括行政管理、设备配套、人员要求和临床治疗规范)和评分标准.自1999～2000年,再次由专家组成员到各个放射治疗单位进行逐项检查、评分,评估每个放射治疗单位的情况.结果 28个受检单位,行政管理方面均基本合格,个别单位未独立建科;设备配套情况存在部分单位或缺少模拟机,或缺少剂量仪,或仅有单光子加速器;人员方面主要的问题是缺乏合格的放射物理师;临床治疗方面大部分科室治疗方案基本合理,但有的单位适应证选择不够严格,放射治疗技术落后,放射治疗记录不规范.将检查结果反馈给各放射治疗单位后,每个单位对其不足之处加以补充和改正,进一步规范全省的放射治疗工作.结论由省质量控制中心对全省范围内放射治疗科进行检查,开展放射治疗质量控制和质量保证是可行的,对规范肿瘤患者的放射治疗,保证放射治疗质量,进一步开展多中心临床研究将有重要意义.
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CadPlan/Helios系统中散射半径参数变化对调强计划结果的影响
目的研究在使用CadPlan/Helios系统进行调强计划的逆向优化过程中散射半径参数的变化对计划结果的影响.方法采用均质水等效矩形体模,在不同散射半径条件下观察靶区和正常组织界面上的剂量梯度随散射半径的变化.另取一鼻咽癌病例的CT资料,采用七野照射技术,比较在不同散射半径条件下靶区、脑干等器官经逆向优化后的剂量数据.结果用大散射半径优化可提高靶区与正常组织界面上的剂量梯度,采用动态MLC照射的剂量梯度甚至可以高于主光栏的剂量梯度.在用不同散射半径优化同一病例计划时,使用短散射半径将使优化界面上的实时DVH与终三维剂量计算的DVH结果相差较大,说明采用大散射半径得到的优化结果能使靶区剂量更接近处方剂量和更好地保护靶区外组织.结论在逆向调强优化中应采用尽可能大的散射半径以获得更好的结果.
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18 F-脱氧葡萄糖PET显像在原发灶不明转移癌中的应用
目的探讨18F-脱氧葡萄糖(FDG)正电子发射型体层摄影术(PET)全身显像在原发灶不明转移癌中的作用.方法对29例原发灶不明转移癌患者行FDG PET全身显像,并与临床随诊、组织活检和手术病理结果对照.结果 29例原发灶不明转移癌患者,FDG PET发现可疑原发灶15例,其中13例为病理结果所证实,2例病理结果为阴性,FDG PET对原发灶的检出率为44.8%(13/29).FDG PET全身显像另外检出淋巴结转移和远地转移灶26个,CT和(或)MRI只检出13个.14例FDG PET未确定原发灶者,经随访3～13个月,死亡率为42.9%(6/14).13例FDG PET确定原发灶者,经过有针对性的治疗,经随访2～13个月,死亡率为15.4%(2/13).结论 FDG PET全身显像对原发灶不明转移癌原发灶的确定、临床分期、治疗方案的制定以及预后的改善均有一定的价值.
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电子线斜入射对剂量分布影响的分析
目的量化分析不同能量电子线在斜入射情况下对剂量分布的影响.方法在水模体中,测量束流中心轴上不同相对剂量值的深度;并测量80%和50%等剂量线的倾斜角度;将电子线在不同斜入射角度时的这些测量数据与垂直入射时的测量数据进行比较.结果①电子线斜入射角度越大,大剂量点深度和90%、80%、50%及10%的深度越小;②能量越高,斜入射对大剂量点深度和90%、80%、50%及10%的深度影响越大;③斜入射对相对剂量分布的影响还与射野大小有关,射野越大,大剂量点深度和90%、80%、50%及10%的深度变化越小;④在相同的斜入射条件下,电子线能量的改变比射野大小的改变对相对剂量分布的影响要大;⑤在斜入射时,80%和50%等剂量线会向有空气隙的一侧倾斜,并且倾斜角度要比斜入射角度大.结论斜入射不仅使大电离深度值减小,而且使电子线穿透能力减弱;电子线穿透能力的减弱程度与电子线能量和射野大小有关;临床上要充分考虑在斜入射时80%和50%等剂量线的横向移动,否则很容易造成肿瘤靶区的漏照射,从而导致肿瘤的局部复发.
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腹部呼吸限制下螺旋CT三期增强扫描确定肝脏肿块靶区的研究
目的 探讨腹部呼吸限制下肝脏CT三期增强扫描对确定肝脏肿块个性化靶区的临床意义.方法 采用热塑体膜固定使腹部呼吸受限,在3种不同呼吸状态下对10例原发或转移性肝癌患者行CT三期增强扫描,并进行肿瘤动度的CT测量.利用SPSS 10.0统计软件对实测结果与计算结果进行配对t检验.分析肝脏肿瘤放疗CT模拟定位三期增强扫描的必要性和腹部呼吸限制下不同呼吸状态扫描的可行性.结果 肿瘤动度的CT测量结果为z轴方向(0.82±0.31)cm(0.5～1.2 cm),x轴方向(0.30±0.13)cm(0.0～0.5 cm),y轴方向(0.33±0.10)cm(0.2-0.6 cm);计算结果为z轴方向(1.03±0.37)cm(0.6～2.0 cm),x轴方向(0.31±0.14)cm(0.2-0.5 cm),y轴方向(0.35±0.11)cm(0.2～0.6 cm);比较结果显示z轴方向上的差异有统计学意义(t=0.91,P=0.01),x轴和y轴方向上的差异无统计学意义(x轴方向t=-1.87,P=0.10,y轴方向t=0.28,P=0.78).结论 利用热塑体膜固定限制腹部呼吸运动是切实可行的;3种不同呼吸状态下对肝脏行CT三期增强扫描对确定肝脏肿瘤个性化计划靶区具有重要的临床意义,建议推广应用.
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41例局部晚期不可手术胰腺癌三维适形或调强放疗的临床分析
目的 分析局部晚期胰腺癌以放疗为主的治疗结果.方法 搜集2007年12月前近8年初治局部晚期胰腺癌临床资料,共1例,均为2002AJCC分期Ⅲ期.采用三维适形或调强放疗,单纯放疗11例,同步放化疗30例.结果 全组中位生存时间和1年总生存率分别为9.2个月和23%.疗前KPS评分≥80、无区域淋巴结转移和放疗后达完全缓解或部分缓解者提示可获得更好生存期,其中位生存时间分别为11.1个月:5.8个月(χ2=7.50,P=0.006)、10.8个月:6.5个月(χ2=5.67,P=0.017)和19.5个月:9.1个月(χ2=7.28,P=0.007).同步化疗的加入较单纯放疗有提高生存的趋势(χ2=3.25,P=0.072).放疗末总临床获益者18例,主要为腹痛缓解17例(41%).无4级血液学毒性及3级非血液学毒性发生.结论 三维适形或调强放疗局部晚期胰腺癌副反应低,可提高临床获益.疗前KPS较高、无区域淋巴结转移和疗后达完全缓解或部分缓解者可望获得较好疗效,加同步化疗有提高生存率趋势.
