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溶液状态下利可君及其有关物质的结构研究
目的研究利可君的4个非对映异构体及其有关物质的结构.方法利用液相色谱-二极管阵列检测、液相色谱-串联质谱和液相色谱-核磁共振等联用技术研究利可君及有关物质的结构.采用Phenomnex Luna C18色谱柱(250 mm ×4.60 mm ID,5 μm),水-乙腈-冰醋酸(58:42:0.3)为流动相.结果确定了在溶液状态下利可君及其有关物质的结构,发现其均有4个非对映异构体;还对利可君的4个非对映异构体在溶液中互变与稳定性进行比较与量子化学计算,证明其稳定构型为3R4S5R.结论利可君在溶液中非对映异构体相互转化,有一种优势构型.
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手性固定相HPLC法测定替格瑞洛片中替格瑞洛异构体含量
目的:建立以手性填料色谱柱为固定相的高效液相色谱法,同时测定替格瑞洛片中替格瑞洛对映异构体和非对映异构体的含量.方法:采用CHIRALPAK IA(250mm×4.6 mm,5μm)色谱柱;以正已烷-甲醇-乙醇-醋酸(800∶ 100∶ 100∶1)为流动相,流速为0.8mL·min-1;柱温为30℃;检测波长为255 nm.结果:在该色谱条件下,替格瑞洛片中替格瑞洛及其各异构体之间分离度均大于1.5;替格瑞洛及其各异构体在所测定的浓度范围内线性良好,检测限均为0.1 μg· mL-1,定量限为0.2～0.4 μg·mL-1;供试品溶液在18h内稳定;方法精密度和耐用性良好.结论:本方法专属性强,灵敏度高,可满足生产中替格瑞洛片异构体含量检测的要求.
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浅谈在立体异构体新药研究中需注意的问题
立体异构体是指原子组成及连接方式相同，而其三维空间排列不同的分子。它包括 光学异构体、几何异构体（又叫顺反异构体），光学异构体又分对映异构体及非对映异构体 。其中几何异构体与非对映异构体在新药研究中一般作为不同的化合物对待，而对映异构体 往往当成一个化合物（消旋体）处理。美国FDA于1992年1月5日发布的有关开发立体异构体 （主要是对映异构体）新药的政策文件中［1］，鼓励新药研究单位就是否开发消旋 体或单一的对映异构体进行讨论。那么究竟什么情况下需开发其单一的光学异构体呢？主要 应根据各异构体的药理作用来决定。 据文献［2］报道，对映异构体的构型与药理作用间的关系大致可分为以下几种情况 ：①药物的药理作用完全或主要由其中的一个对映体产生。如S-萘普生的镇痛作用比其R 异构体强35倍。
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利可君片标准中含量测定方法的改进
目的：对利可君片标准中含量测定方法进行改进。方法：在色谱条件不变的基础上，重新确定检测线、定量限，确定药物溶解方法及检测浓度。结果：测定浓度改为0.5 mg· mL－1，溶解方式改为60℃加热30 min，改进方法能使四个非对映异构体相互转化达到稳定平衡。结论：可实现对利可君片的快速、准确测定，为质量标准的修订提升提供依据。
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高效液相色谱法分离测定恩替卡韦光学异构体
本文建立了一种简单有效的高效液相-紫外检测法测定分离恩替卡韦光学异构体.恩替卡韦化学结构中有3个手性原子,恩替卡韦有7个光学异构体,其中有6个非对映异构体,1个对映异构体.在Symmetrix ODS-AQ C18 (4.6 mm×250 mm,5μm)色谱柱上实现了恩替卡韦与非对映异构体的分离,在Daicel CHIRALPAK AD (4.6 mm×250 mm,10 μm)色谱柱上实现了恩替卡韦和对映异构体的分离.检测波长为254 nm.非对映异构体(非对映异构体-1,非对映异构体-2,非对映异构体-3)的检测限和定量限分别为0.0371,0.0376,0.0377 μg/mL和0.124,0.125,0.126 μg/mL.对映体的检测限和定量限分别为0.14和0.46 μg/mL.非对映异构体-1,非对映异构体-2,非对映异构体-3和对映异构体的精密度分别为0.36％,0.44％,1.04％和0.67％.对映异构体的回收率为98.4％-100.5％.该方法可用于控制恩替卡韦光学异构体的杂质限度.
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HPLC测定利可君原料药中主药含量和有关物质
目的研究HPLC测定利可君原料药和有关物质的方法.方法采用Phenomnex Luna C18色谱柱(4.6 mm×250 mm,5μm);以水-乙腈-冰醋酸(62:38:0.3)为流动相;流速1.0 mL·min-1;检测波长210 nm,外标法(以4种非对映异构体峰面积之和计)测定利可君含量,峰面积归一化方法测定有关物质.结果利可君的线性范围为2.0～200 mg·L-1,r=0.999 7;检出限为0.50 mg·L-1;低定量限为2.0 mg·L-1;利可君在流动相溶液中6 h内稳定,精密度良好.结论本法简便,快速,准确,可适用于利可君原料药含量和有关物质的测定.
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高效液相色谱法测定人血浆和胸水中洛铂的质量浓度
目的:建立同时测定人血浆、胸水中洛铂质量浓度的高效液相色谱法,并应用于肺癌患者,为临床治疗药物监测提供依据.方法:人血浆、胸水样品离心后,经乙腈蛋白沉淀,色谱柱为Inertsil-ODS-SP色谱柱(250 mm×4.6 mm,5 μm),流动相为pH=6.5的磷酸盐缓冲液-乙腈(含0.03％三乙胺)(V∶V=96∶4),流速为1.0 ml/min,于215 nm波长处进行检测.结果:胸水中洛铂质量浓度在0.1～80.0 μg/ml、血浆中洛铂质量浓度在0.1～50.0 μg/ml范围内呈现良好线性关系,洛铂在胸水、血浆中低定量限和检测限分别为0.1、0.5 μg/ml.结论:本研究建立了快速测定人胸水、血浆中洛铂浓度的高效液相色谱法,该方法灵敏、稳定、重现性好、选择性好、准确度高,可用于准确测定人胸水、血浆中洛铂的含量,并用于治疗药物监测,有利于对患者进行个体化治疗.
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水飞蓟宾非对映异构体在大鼠肝微粒体中葡萄糖醛酸化代谢的酶动力学比较研究
目的 比较水飞蓟宾A(silybin A,sa)和水飞蓟宾B(silybin B,sb)在大鼠肝微粒体中葡萄糖醛酸化代谢的酶动力学特性.方法 将系列浓度的水飞蓟宾(sa和sb的质量比为45∶53)加入到大鼠肝微粒体孵育液中进行孵育,采用HPLC法分别测定β-葡萄糖苷酸酶水解前和水解后孵育液中sa和sb的浓度,据此计算sa和sb的葡萄糖醛酸结合物的浓度,绘制酶动力学曲线,并计算酶动力学参数.结果 sa和sb的大反应速率(vmax)分别为(2.80±0.14) mmol·min-1·kg-1和(4.21±0.31) mmol·min-1· kg-1,米氏常数(K)分别为(36.66±7.52).μmol·L-和(89.78±23.08) μmol·L-,内在清除率(Clint)分别为76.38 L·min-1·kg-1和46.89 L·min-1·kg-1.结论 水飞蓟宾在大鼠肝微粒体中的葡萄糖醛酸化代谢具有立体选择性,sb的代谢速率快于sa.
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以脱氢枞胺拆分布洛芬
目的:使用脱氢枞胺拆分布洛芬,拆分得到药用价值高的(S)-型对映体;方法:当n(Aml):n(Ibuprofen)=1:1反应时,形成酰胺;分别选择用甲醇、乙醇作为溶剂,分别结晶得到非对映异构体酰胺;酰胺在一定比例的乙酸、农盐酸条件下冷凝回流水解;结果与结论:脱氢枞胺可以拆分消旋布洛芬,拆分得到的左、右旋布洛芬在旋光仪上测得各次的旋光值.
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托法替布及其光学异构体的NP-HPLC法分离与测定
建立了正相高效液相色谱法分离托法替布及其光学异构体,并定量测定其对映异构体和非对映异构体.采用Chiralpak AS-H手性柱,以正己烷∶乙醇∶甲醇∶乙醇胺(70∶20∶10∶0.2)为流动相,检测波长290 nm.托法替布及其光学异构体均分离完全.3R,4S-型、3S,4R-型非对映异构体和3S,4S-型对映异构体分别在0.6～12、0.6～12和0.5～10 μg/ml范围内线性关系良好;平均回收率分别为100.8％、98.8％和98.6％,RSD分别为1.21％、1.34％和1.61％.
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匹伐他汀钙有关物质的HPLC法测定
建立了高效液相色谱法测定匹伐他汀钙原料药中的有关物质.使用C18色谱柱,以乙腈∶乙酸盐缓冲液(取冰乙酸0.5 ml,乙酸铵0.140 6 9,加水稀释至1 L)为流动相,梯度洗脱,检测波长245 nm.匹伐他汀钙及其7个有关物质均在0.125～2μg/ml范围内线性关系良好,非对映异构体的线性范围为0.625～10 μg/ml.3批样品测定结果显示单个大杂质分别为0.021％、0.027％和0.027％,总杂质分别为0.108％、0.054％和0.110％.
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［R-(R*,S*)］-［(2-甲基-1-丙酰氧基丙氧基)(4-苯基丁基)氧膦基］乙酸的合成
选用苄基氯, 经过芳香族烯烃的游离基加成、缩合、 氢解脱苄基等反应以及光学异构体的拆分, 合成了福辛普利 (fosinopril) 的重要中间体［R-(R*,S*)］-［(2-甲基-1-丙酰氧基丙氧基)(4-苯基丁基)氧膦基］乙酸, 并改进了部分反应条件。
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HPLC测定他达拉非中的对映异构体和非对映异构体
目的 建立他达拉非原料药中对映异构体和非对映异构体的定量分析方法.方法 采用CHIRALPAK-IC(250 mm×4.6 mm,5μm)色谱柱,流动相为乙腈-水(40∶60),流速为1.0 mL.min-1,检测波长为222 nm,柱温为30℃,进样量20 μL.加校正因子的自身稀释对照法计算异构体含量,其中异构体A、异构体B和异构体C的校正因子分别为1.22,1.07和1.25.结果他达拉非及异构体A、异构体B和异构体C峰分离良好,分离度＞1.5,异构体A、异构体B和异构体C分别在25.3～379.5,50.6～379.5,50.4～378.0 ng.mL-1内线性关系良好(r 为0.997 3～0.998 7),加样回收率分别为107.5％,96.9％,98.5％(n=9),进样精密度RSD≤2％,重复性RSD分别为1.44％,1.64％和4.89％.检测限分别为12.7,25.3,25.2 ng·mL-1.3批样品中异构体A高含量为0.018％,异构体B及异构体C均未超过检测限(＜0.010％).结论 该方法简单,准确,重复性好,可用于他达拉非原料药中对映异构体和非对映异构体的测定.
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关于合成多肽药物中非对映异构体杂质的研究
目的 探讨多肽合成中非对映异构体杂质的研究和控制.方法 介绍多肽合成中氨基酸消旋的机制,从合成原料质量控制、工艺过程控制和检测方法选择等方面提供有益建议.结果 部分氨基酸消旋产生的非对映异构体杂质是合成多肽药物有关物质研究的重要内容之一.结论 应重视非对映异构体杂质的研究和控制.
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水飞蓟宾非对映异构体的HPLC分离测定
目的建立一种水飞蓟宾两个非对映异构体的分离和水飞蓟宾含量测定的HPLC方法.方法色谱柱采用C18,流动相为甲醇:0.05 mol/L磷酸二氢钠缓冲液(1:1),检测波长为288 nm,进样量为20μl.结果水飞蓟宾的两个非对映异构体水飞蓟宾A和水飞蓟宾B得到较好分离,以其两者峰面积之和计,水飞蓟宾的浓度在5～100μg/ml范围内,与峰面积呈良好线性关系,回归方程为:Y=105412X+28170(r=.9996);平均回收率为100.7%;RSD为0.57%.结论该含量测定方法操作简便,测定快速,结果准确可靠,可用于分离水飞蓟宾的含量测定和两个非对映异构体比例考察.
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HPLC法同时测定卡非佐米中3种手性异构体含量
目的：建立了HPLC法直接检测卡非佐米光学异构体的方法。方法：采用Chiralpak OX-H手性柱，以正己烷-异丙醇-乙醇（89∶5∶6， v／v／v）为流动相，流速为1．0 ml· min－1，检测波长为220 nm。结果：对映异构体、非对映异构体Ⅰ、非对映异构体Ⅱ分别在0．54～2．14μg· ml－1，0．11～1．80μg· ml－1，0．11～1．81μg· ml－1范围内线性关系良好（r≥0．998）；检出限为0．07～0．27μg· ml－1，回收率为99．6％～100．9％，RSD为1．13％～1．59％（n＝9）。结论：该方法灵敏、简便、快速、准确、特异性良好，可作为卡非佐米中对映异构体和非对映异构体杂质限量的控制方法。
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HPLC法测定1,2-环己烷二甲醇中非对映异构体的含量
目的:建立测定盐酸鲁拉西酮合成中的关键起始原料即1,2-环己烷二甲醇中杂质非对映异构体含量的方法.方法:采用高效液相色谱法.色谱柱为Agilent Rx C8,流动相为0.01 mol/L甲酸铵缓冲溶液(pH 3.0)-甲醇(70∶30),流速为1.0 ml/min,检测器为示差折光检测器,检测器温度为35℃,柱温为35℃,以外标法测定.结果:1,2-环己烷二甲醇与其非对映异构体之间分离度大于2.0;二者检测质量浓度线性范围分别为0.01～10.0 mg/ml、10.0～200.0 μg/ml(r均为0.999 9);非对映异构体平均回收率为99.29％(RSD=0.66％,n=3),检测限为10 ng.结论:建立的方法准确、快速,可用于控制终产品盐酸鲁拉西酮中的光学异构体杂质含量.
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复方甘草酸苷临床应用新进展
复方甘草酸苷是由甘草酸苷、盐酸半胱氨酸和甘氨酸组成的复方制剂.其主要成分为甘草中的活性物质甘草酸,甘草酸在人体内被葡萄糖甘酸酶水解后形成两个非对映异构体18α体和18β体甘草次酸.
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瑞舒伐他汀钙非对映异构体的检测
目的:用HPLC法将样品与非对映异构体分离并检测,采用酸破坏方法制备出非对映异构体,利用高效液相色谱-质谱联用的方法对非对映异构体的结构进行确证.方法:建立了高效液相色谱法检测异构体.色谱柱:Kromasil C18柱(4.6 mm×250 mm,5μm),以水-甲醇-乙腈(60∶10∶30,用冰醋酸调pH至3.5)为流动相,流速1.0 mL·min-1,检测波长242 nm,柱温30℃.结果:采用的条件能将样品与其非对映异构体分离,通过液质联用确证了制备的异构体为非对映异构体.结论:本法可方便地实现样品中非对映异构体的检测.
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盐酸巴尼地平的含量测定及其相关物质的检查
目的:建立高效液相色谱法测定盐酸巴尼地平的含量及其相关物质.方法:采用Phenomenex-Gemini C18(5 μm,4.6mm ×250 mm)色谱柱,以甲醇-0.005 mol·L～KH2PO4(50:50,pH 3.0)为流动相,检测波长为236 nm,流速为1.0 mL·min-1,柱温为室温.结果:盐酸巴尼地平主要成分与其相关物质峰完全分离,在6～14μg·mL-1浓度范围内呈良好线性关系,平均同收率99.6%,RSD=0.5%(n=5).结论:该方法专属性好,精密度、准确度符合要求,方法可靠,可用于盐酸巴尼地平的含量及其相关物质的测定.
