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非霍奇金淋巴瘤中肺耐药相关蛋白的表达及意义
目的研究非霍奇金淋巴瘤(NHL)中肺耐药相关蛋白(LRP)的表达及其临床意义.方法应用免疫组化S-P法检测43例NHL患者(其中初治病例32例,复发病例11例)和10例坏死增生性淋巴结炎患者组织中的LRP水平.结果 LRP在NHL患者中表达明显高于坏死增生性淋巴结炎患者(P＜0.05),而且NHL复发组高于初治组(P＜0.05).12例随访患者中LRP阴性者治疗效果优于LRP阳性者.结论 LRP过度表达与NHL临床耐药及疗效相关.
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塞来昔布对胃癌细胞株LRP表达的影响
目的 探讨塞来昔布对胃癌细胞株LRP表达的影响.方法 采用MTT法检测塞来昔布不同剂量对胃腺癌细胞株SGC-7901生长的影响,在此基础上采用免疫组化及ELISA方法检测塞来昔布在一定剂量范围内某一时间点对SGC-7901细胞COX-2、LRP表达的影响.结果 不同浓度的塞来昔布均对胃腺癌细胞株SGC-7901有抑制作用,并且这种影响呈时间和剂量依赖性;胃癌细胞株LRP的表达也随着塞来昔布浓度的增加而减少.结论 选择性COX-2抑制剂塞来昔布可以下调胃癌细胞株中耐药基因LRP的表达,逆转多药耐药作用.
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急性白血病患者肺耐药相关蛋白检测及临床意义
目的:探讨急性白血病(AL)患者肺耐药相关蛋白(LRP)的表达与临床病情和疗效的关系.方法:采用免疫细胞化学方法(SABC)检测57例AL患者及14例对照组骨髓单个核细胞LRP的表达.结果:①AL初治组LRP表达阳性率(30.00%)与完全缓解组阳性率(25.00%)比较差异无统计学意义(P＞0.05),难治复发组LRP表达阳性率(61.90%)较完全缓解组与初治组明显增高(均P＜0.05).②37例化疗后AL患者LRP阳性表达17例,LRP阴性表达20例,LRP阴性组缓解率显著高于阳性组(P＜0.05).结论:AL患者LRP高表达与临床耐药有关,有可能成为判断预后的一个重要因素.
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急性白血病患者WT1基因与LRP基因关系的研究
目的:探讨急性白血病患者WT1基因与LRP基因表达的关系.方法:应用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)法检测73例急性白血病患者及23例正常人的WT1及LRP基因的表达.结果:73例急性白血病患者中41例WT1基因表达阳性,25例LRP基因表达阳性;23例正常人中WT1基因表达均阴性,仅1例LRP基因表达阳性.WT1基因表达阳性患者的完全缓解(CR)率低于表达阴性者(分别为53.7%和84.4%,P<0.01);LRP基因表达阳性患者的CR率亦低于表达阴性者(分别为52.0%和75.0%,P<0.05).WT1表达阳性患者的LRP阳性率高于WT1表达阴性者(分别为46.3%和18.8%,P<0.05).结论:WT1基因的表达和(或)LRP基因的表达与急性白血病患者的化疗效果及预后密切相关,是影响急性白血病患者CR率的重要危险因素,且二者有一定的相关性.
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小儿颅内肿瘤多药耐药相关因素的表达及临床意义
目的本实验旨在通过不同类型的小儿颅内肿瘤中多药耐药相关因素的表达情况分析,探讨小儿颅内肿瘤化疗疗效较差的原因以及血脑、血肿瘤屏障与颅内肿瘤耐药性的关系,以寻求克服这些耐药因素的策略,提高颅内肿瘤化疗疗效.方法标本选自重庆医科大学附属儿童医院及附属第一医院近3年存档的小儿颅内肿瘤标本共52例,星形细胞瘤8例,分化不良的星形细胞瘤8例,多形性胶质母细胞瘤8例、脑膜瘤8例、髓母细胞瘤10例和颅咽管瘤10例,此外还作了5例正常脑组织作对照.所有患儿均为初诊,年龄1～18岁,中位年龄5岁,男∶女=2∶1.29例获随访资料,随访时间2个月～3年,术后生存期自手术日至失访或死亡日止.应用SP免疫组化方法检测小儿颅内肿瘤中P-gp、MRP、LRP、Topo Ⅱα的表达.结果在所有检测的颅内肿瘤中P-gp、MRP、LRP、TopoⅡα的表达阳性率分别是61.5%、36.5%、26.9%、36.5%.P-gp、MRP、LRP在星形细胞瘤和髓母细胞瘤中主要表达于血管内皮细胞,而肿瘤细胞几乎不表达.但在脑膜瘤、颅咽管瘤中却没有这种差异.Topo Ⅱα主要表达于肿瘤细胞核内,偶见其他细胞的散在弱阳性表达.结论小儿颅内肿瘤化疗失败的原因主要与血脑、血肿瘤屏障对化疗药物的阻滞以及肿瘤细胞本身细胞水平的原发耐药密切相关.不同小儿颅内肿瘤之间耐药原因还有各自的特点.如果我们针对性地阻断这些耐药相关因素,就能大大提高小儿颅内肿瘤的化疗疗效.
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P-gp、MRP和LRP在神经母细胞瘤中的表达及意义
疗耐药是恶性肿瘤治疗失败的主要原因之一.国内外研究表明,肿瘤耐药异常复杂,是多基因、多步骤综合作用的结果[1].耐药相关标志主要包括多药耐药基因(multidrug resistance gene, MDR1)及其编码产物P-糖蛋白(p-glycoprotein, P-gp)、多药耐药相关蛋白(multidrug resistance-associated protein, MRP)、肺耐药相关蛋白(lung resistance protein, LRP)、谷胱苷肽S-转移酶、DNA拓扑异构酶Ⅱ和凋亡相关基因如p53和Bcl-2等.但耐药相关标志在神经母细胞瘤(neuroblastoma, NB)中的研究国内尚未见报道.本研究采用免疫组织化学技术同时检测了P-gp、MRP和LRP在70例儿童NB组织中的表达及共表达情况,以了解其意义.
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MRP、LRP在人大肠癌组织中的表达及临床意义
目的检测MRP、LRP在人大肠癌组织中的表达,探讨其与临床病理相关因素(患者的年龄、性别、肿瘤的大小、分化程度、浸润深度、及淋巴结转移)的关系.方法采用免疫组化S-P法检测92例大肠癌组织中MRP、LRP的表达.结果 MRP、LRP在大肠癌中的阳性表达率分别为41.30%(38/92)、84.78%(78/92)且仅LRP与肿瘤的浸润深度相关.MRP、LRP的共表达率为39.13%,且两者具有关联性.结论 MRP、LRP在大肠癌组织中均高表达,与大肠癌的耐药性密切相关;且两者具有相关性,对其的深入了解有利于临床化疗方案的合理化,规范化,有助于化疗效果的提高.
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转运蛋白及其介导的肿瘤多药耐药研究
0引言研究发现,MDR的出现与肿瘤细胞内药物聚集降低有关,表明药物转运的改变(外排增加)可能是产生耐药的原因.参与药物外排机制的膜转运蛋白主要有:P-糖蛋白(P-qp)、多药耐药相关蛋白(MRP)、乳腺癌耐药蛋白(BCRP))和肺耐药蛋白(LRP)等.前三者同属于ATP结合盒(adenosine triphosphate-binding cassette,ABC)膜转运蛋白超家族成员[1].药物转运介导的多药耐药是近年来耐药研究领域的一大热点,本文就转运蛋白及其介导的多药耐药研究作一综述.
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金丝桃苷对小鼠S180肿瘤细胞获得性多药耐药相关因子表达的影响
目的:探讨金丝桃苷干预化疗诱导的肿瘤多药耐药(MDR)的分子机制,以指导临床应用金丝桃苷来逆转肿瘤多药耐药的产生.方法:建立小鼠S180肿瘤细胞多药耐药模型,随机分为模型组、环磷酰胺(CTX)组、CTX+金丝桃苷组、金丝桃苷组,连续给药2周,观察各组瘤体大小,计算抑瘤率.流式细胞仪观察各组细胞凋亡率、P-糖蛋白(P-gp)、肺耐药相关蛋白(LRP)、凋亡促进因子Fas及抗凋亡因子bcl-2的表达.结果:CTX+金丝桃苷组抑瘤率、细胞凋亡率、Fas表达率均较CTX组显著增高,而P-gp、LRP、bcl-2表达率均较CTX组显著降低,差异均有统计学意义(P＜0.01).结论:金丝桃苷有逆转小鼠S180肿瘤获得性多药耐药的作用与降低P-gp、LRP、bcl-2表达,提高Fas表达有关.
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恶性淋巴瘤多药耐药对比探讨
目的:了解恶性淋巴瘤多药耐药基因表达与耐药的关系,为个体化选药提供依据.方法:选择已病理确诊的手术切除的标本,采用免疫组化S-P法,分别检测原发于鼻腔、鼻咽部淋巴瘤与淋巴结淋巴瘤P-gP、LRP、GST-π、ToPoⅡ,4项指标及其阳性和阴性表达与耐药的关系各37例,将其所得结果采用卡方检验进行对比分析.结果:鼻腔、鼻咽部与淋巴结淋巴瘤检测阳性结果对比,P-gp前者明显高于后者,差异有极显著性(P＜0.01),IRP、GST-π、ToPoⅡ两者无显著性差异(P＞0.05);P-gp、LRP、GST-π在74例恶性淋巴瘤阳性表达耐药与阴性表达耐药对比研究结果,检测阳性患者的耐药发生率、程度均高于阴性患者,两者差异均具极显著性(P＜0.01).结论:本研究结果为临床医生在恶性淋巴瘤化疗前检测多药耐药蛋白基因,对调整化疗药物、正确估计预后提供了科学的依据.
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乙肝病毒X蛋白通过激活NF-κB信号通路上调肺耐药相关蛋白的表达
目的 研究核因子-κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)信号通路是否是乙肝病毒X蛋白(hepatitis B virus X protein,HBx)上调多药耐药基因肺耐药相关蛋白(lung resistance-related protein,LRP)的途径之一.方法 建立稳定转染HBx基因的L02(L02/HBx)细胞系,用NF-κB信号通路阻断剂吡咯二硫代氨基甲酸酯(pyrollidine dithiocarbamate,PDTC)阻断NF-κB信号通路.采用荧光双标激光扫描共聚焦显微镜观察转染前后及PDTC加入前后NF-κB信号通路的激活失活情况,同时用Real-time PCR和Western blot检测转染前后及PDTC加入前后LRP的表达情况.结果 转染HBx基因后NF-κB信号通路被激活,LRP的mRNA和蛋白表达水平明显上调,分别为对照组的(2.32±0.31)倍和(4.62±0.72)倍(均P＜0.05);PDTC加入后NF-κB信号通路被阻断,LRP的mRNA和蛋白表达水平下调,分别为对照组的(1.75±0.19)倍和(2.39±0.54)倍(均P＜0.05).结论 NF-κB信号通路可能是HBx介导肝癌多药耐药,上调多药耐药基因LRP的途径之一.
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急性白血病患者谷胱甘肽S-转移酶和肺耐药相关蛋白的检测及临床意义
目的:探讨急性白血病(AL)患者细胞内谷胱甘肽S-转移酶活力(GST)及肺耐药相关蛋白(LRP)表达与临床疗效的关系.方法:采用化学比色法检测57例AL患者骨髓单个核细胞内GST活力并同时采用免疫细胞化学(SABC)方法检测LRP表达.结果:AL患者细胞内GST活力明显高于对照组(P<0.01); AL患者细胞内GST活力与骨髓中原始及幼稚细胞百分数有一定相关性(r＝0.30, P<0.05).初治组AL患者细胞内GST活力明显高于化疗后缓解(CR)组(P<0.01),化疗后难治复发组患者细胞内GST活力又明显上升,显著高于缓解组(P<0.01).化疗后17例AL患者LRP表达阳性,其中13例未缓解(NR), 20例LRP表达阴性,其中CR12例,LRP阳性组疗效显著差于阴性组(P<0.05),且LRP阳性组NR患者及LRP阴性组NR患者GST活力均明显增高.结论:AL患者细胞内GST活力增高与临床疗效及骨髓原始及幼稚细胞增殖有关;同时检测AL患者GST活力与LRP表达对提高耐药白血病的疗效和预后有一定价值.
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GST-π、ERCC1、MRP和LRP在卵巢癌组织中的表达及意义
目的 探讨谷胱甘肽S-转移酶π(GST-π)、切除修复交叉互补基因(ERCC1)、多药耐药相关蛋白(MRP)及肺耐药相关蛋白(LRP)在上皮性卵巢癌组织中的表达及临床意义.方法 采用免疫组织化学技术检测67例卵巢恶性肿瘤、20例卵巢良性肿瘤和16例正常卵巢组织中GST-π、ERCC1、MRP及LRP的表达状况,并对相关的临床病理因素进行分析.结果 ①67例卵巢癌中,GST-π、MRP和LRP阳性表达均显著高于其在卵巢良性肿瘤和正常卵巢组织中的阳性表达(P＜0.05),而ERCC1的阳性表达同卵巢良性肿瘤和正常卵巢组织比较差异无统计学意义(P＞0.05).②GST-π的表达与肿瘤分化程度有关,分化越低表达越高(P＜0.05)；而ERCC1、MRP和LRP的阳性表达与多种临床病理因素无关(P＞0.05)结论 GST-π、ERCC1、MRP及LRP蛋白在卵巢癌的发生发展及耐药机制中发挥重要作用,联合检测对卵巢癌治疗方案的合理制定及化疗反应性的评估具有积极的临床指导意义.
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E盒结合锌指蛋白2对非小细胞肺癌预后的意义及其介导的多药耐药机制
目的 探讨E盒结合锌指蛋白2(ZEB2)对非小细胞肺癌(NSCLC)预后的意义及介导的多药耐药机制.方法 选取72例NSCLC患者癌组织及癌旁组织,免疫组织化学染色检测组织ZEB2的表达,分析ZEB2表达与NSCLC患者临床资料及生存预后的关系.按照转染类型将细胞分为3组:ZEB2-siRNA组、ZEB2-NC组和空白对照组(Mock).采用小干扰RNA(siRNA)技术降低A549细胞ZEB2表达,分别采用不同浓度顺铂、紫杉醇处理A549细胞,CCK-8法检测细胞对化疗药物的敏感性,流式细胞术检测细胞周期和凋亡率,Western blot检测细胞耐药蛋白P-糖蛋白(P-gp)、肺耐药相关蛋白(LRP)表达.结果 ZEB2蛋白在癌组织阳性表达率为77.8%(56/72),癌旁组织阳性表达率为23.6%(17/72),ZEB2蛋白在癌组织阳性表达率高于癌旁组织(<0.01).肿瘤直径≥5 cm组ZEB2阳性表达率高于肿瘤直径<5 cm组,Ⅲ、Ⅳ期组ZEB2阳性表达率高于Ⅰ、Ⅱ组,淋巴结转移组ZEB2阳性表达率高于无淋巴结转移组,中低分化组ZEB2阳性表达率高于高分化组,各组间比较差异有统计学意义(<0.05).ZEB2阳性组总生存率和无病生存期低于阴性组(<0.05).Mock组、ZEB2-NC组和ZEB2-siRNA组细胞存活率均随化疗药物浓度增加而降低,其中ZEB2-siRNA组细胞存活率低于ZEB2-NC组(=0.000).经Cisplatin、Paclitaxel处理后,与Mock组、ZEB2-NC组比较,ZEB2-siRNA组细胞凋亡率增加,G0/G1期所占百分率降低,S期所占百分率升高,组间比较差异有统计学意义(=0.000).ZEB2-siRNA组P-gp、LRP蛋白表达水平低于Mock组和ZEB2-NC组(=0.000),ZEB2-NC、Mock组P-gp、LRP蛋白表达比较差异无统计学意义(>0.05).结论 NSCLC组织ZEB2表达上调,抑制ZEB2可以降低耐药蛋白P-gp、LRP表达,并逆转肺癌的多药耐药特性.
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丁酸钠诱导人慢性髓系白血病K562细胞肺耐药相关基因蛋白的表达
背景与目的:肺耐药相关蛋白(lung resistance-related protein,LRP)的过度表达是急性白血病患者对化疗不敏感及提示不良预后的指征之一.本研究探讨丁酸钠(sodium butyrate,NaB)对人慢性髓系白血病K562细胞LRP表达的诱导作用,并初步探讨LRP对细胞内阿霉素(adriamycin,ADM)、柔红霉素(daunorubicin,DNR)浓度的影响.方法:以K562细胞为体外模型,采用半定量逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测NaB作用前后K562细胞LRP mRNA的水平;采用流式细胞仪结合间接免疫荧光检测比较NaB处理前后K562细胞LRP蛋白表达的变化.分别以流式细胞仪和荧光显微镜检测NaB处理前后K562细胞内DNR的蓄积和细胞内ADM分布的变化.结果:经2 mmol/L NaB处理后较之处理前:①K562细胞的LRPmRMA水平明显增加;②LRP蛋白表达由阴性转为阳性,阳性细胞百分率由1.65%上升到35.81%;③经NaB处理后K562细胞内DNR的蓄积明显减少,细胞内DNR平均荧光较处理前减少了68.36%;④ADM在细胞核内分布明显减少,在细胞浆内分布明显增多.结论:NaB可诱导K562细胞LRP mRNA水平和蛋白表达的增加,LRP表达可造成细胞内DNR蓄积减少和ADR由细胞核向细胞浆转移.
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肺耐药相关蛋白在卵巢癌中的表达及其临床意义
背景与目的:有文献表明,肺耐药相关蛋白(lungresistant-relatedprotein,LRP)表达水平与对顺铂、环磷酰胺的敏感程度呈负相关,LRP的过度表达可以预测卵巢癌患者的化疗敏感性及预后,并且对缓解期和生存期是一项独立的预后因素.本文结合药敏实验探讨肺耐药相关蛋白在铂类药物耐药中的作用,及其与卵巢癌预后的关系.方法:①采用三磷酸腺苷生物发光法(ATP-bioluminescenceassay)对50例新鲜上皮性卵巢癌组织进行药物敏感实验,并对患者进行3个化疗疗程的随访;②采用免疫组化SP法测定其石蜡标本中LRP的表达情况.结果:①LRP非过度表达为24%,过度表达占76%;②LRP在卵巢癌中为非过度表达、顺铂敏感的为9例(75%),耐药的为3例(25%),但无显著差异;③LRP在期别晚、组织分化差的卵巢癌组织标本中过度表达明显增多,且有统计学意义.结论:LRP的表达水平与肿瘤的分期、分化程度及化疗敏感性有一定关系,有可能成为筛选化疗药物、判断病人预后的指标.
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短干涉RNA特异性抑制白血病细胞中肺耐药相关蛋白基因表达
背景和目的双链RNA特异性地降解相应序列的mRNA,导致转录后水平的基因沉默.肺耐药相关蛋白的过度表达与白血病细胞多药耐药密切相关.本研究旨在探讨自行设计的LRP特异性siRNA能否发挥特异性降解LRPmR-NA、抑制蛋白质表达的作用.方法构建LRP真核表达载体pcDNA3.0/LRP.以pcDNA3.0/LRP、pEGFP-C1、二者的特异性siRNA分别组和,转染K562细胞.以RT-PCR方法和流式细胞术检测LRPmRNA和蛋白质水平的变化,以荧光显微镜检测GFP的表达的变化.结果K562细胞转染pcDNA3.0/LRP后,LRP mRNA水平明显升高,蛋白质表达由阴性转为阳性,阳性率30%;LRP特异性siRNA与pcDNA3.0/LRP共同转染K562细胞,LRP mRNA和蛋白质表达均明显降低,由阳性转为阴性;LRP特异性siRNA与pEGFP-C1共同转染K562细胞,GFP的表达与pEGFP-C1单独转染无差异;GFP特异性siRNA与pcDNA3.0共同转染K562细胞,LRP mRNA水平和蛋白质表达与pcDNA3.0/LRP单独转染无差异.结论LRP特异性siRNA在K562细胞中能够特异性地降解LRP mRNA、抑制其蛋白质表达.该研究将为利用siRNA逆转LRP引起的白血病细胞MDR奠定理论基础.
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乳腺浸润性导管癌MRP、LRP表达及其与临床因子的相关分析
目的 探讨乳腺浸润性导管癌肺耐药相关蛋白(LRP)、多药耐药相关蛋白(MRP)的表达及其与临床因子的相关性.方法 采用SP免疫组化方法对332例乳腺癌组织进行MRP、LRP、C-erbB2、P53和ER、PR表达的联合检测,并与年龄、临床分期及淋巴结转移情况进行比较研究.结果 332例乳腺浸润性导管癌组织中,MRP高表达率为8.13%,在≤45岁与＞45岁阳性表达率分别为3.28%和10.95%(P＜0.05).在ER(-)与ER(+)患者中MRP高表达率分别为14.19%和4.55%,两者间具有显著的负相关性(P＜0.05);C-erbB2(+)与C-erbB2(-)患者中MRP高表达率分别为10.70%和4.83%,两者间具有显著的正相关性(P＜0.05);PR(+)LRP高表达率66.67%,PR(-)为54 31%,两者间具有显著的负相关性(P＜0.05);MRP、LRP与临床分期、淋巴结转移情况均无显著相关性(P＞0.05).结论 MRP高表达可能与老年乳腺癌对化疗不敏感的特点及内分泌治疗不敏感,尤其是与三苯氧胺的治疗不敏感有关.MRP、LRP与乳腺浸润性导管癌的预后关系不大.
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上皮性卵巢癌中耐药相关基因的表达及临床意义
目的 通过测定多药耐药基因( MDR1)、多药耐药相关蛋白(MRP)和肺耐药相关蛋白(LRP)在上皮性卵巢癌中的表达,了解其在上皮性卵巢癌化疗耐药中的作用.方法 采用逆转录-聚合酶链反应( RT-PCR)测定42例上皮性卵巢癌、40例良性卵巢肿瘤和30例正常卵巢组织中上述3项指标的表达,分析其临床分期、病理特征、化疗疗效等的关系.结果 ①在正常卵巢、良性卵巢肿瘤和卵巢癌组织中,MDR1 的阳性表达分别为:0％、0％、30.95％; MRP阳性表达率分别为:13.3％、12.5％、66.7％; LRP阳性表达率分别为:26.7％、52.5％、83.3％.卵巢癌组织中上述3项指标均明显高于正常卵巢和良性卵巢肿瘤,差异有显著性(P＜0.05),而正常卵巢和良性卵巢肿瘤比较,差异无显著性(P＞0.05).②MDR1和MRP在Ⅲ～Ⅳ期的阳性表达率明显高于Ⅰ～Ⅱ期,LRP在Ⅰ～Ⅱ期和Ⅲ～Ⅳ期的阳性表达率无明显差异.③浆液囊腺癌的MDR1阳性表达率明显低于其他类型卵巢癌,差异有显著性(P＜0.05).低分化卵巢癌的MDR1、MRP和LRP的阳性表达率分别为47.4％、78.9％和84.2％,明显高于中高分化卵巢癌的17.4％、56.5％和82.6％,差异均有显著性(P＜0.05).④16例化疗有效者的MDR1、MRP和LRP的阳性表达率分别为6.25％、25％和75％,12例化疗无效者的阳性表达率分别为58.3％、83.3％和91.7％,两者相比,MDRI和LRP的差异均有显著性(P＜ 0.05).⑤与正常卵巢和良性卵巢肿瘤组织相比,卵巢癌组织中耐药相关基因的共同表达明显增加,差异有显著性(P＜0.05).14例化疗无效者的耐药相关基因共同表达率明显高于24例化疗有效者.结论 MDR1、MRP和LRP在上皮性卵巢癌组织的表达明显增高,同表达现象普遍,并与患者的临床分期、分化程度有关,MDR1和LRP还与化疗疗效有关.
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多药耐药相关蛋白对急性白血病的预后意义
P-糖蛋白(P-GP)、多药耐药相关蛋白1(MRP1)、肺耐药相关蛋白(LRP)、乳癌耐药蛋白(BCRP)是近年来研究较多的四种多药耐药相关蛋白.它们的过多表达是白血病化疗中产生多药耐药的重要原因之一.本文重点综述了这四种蛋白的相关表达对急性白血病化疗预后的意义.
