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叶酸受体靶向星形聚己内酯纳米胶束的制备和性质
背景:近年来,在药物载体材料领域,两亲性星形聚合物的自组装胶束化引起了人们的关注.叶酸官能团作为肿瘤靶向基团被越来越多地引入药物载体,显示出了良好的靶向效应.目的:制备一种新型的末端接叶酸的星形聚己内酯(StarPCL-FA)材料胶束,并对其性质进行表征,为其在控释给药系统中的应用提供基本依据.方法:以四氢呋喃为溶剂,采用溶剂挥发法制备StarPCL-FA的胶束溶液.动态光散射粒度仪、透射电子显微镜测量胶束的粒径和表面形貌;考察稀释对胶束粒径的影响及水中胶束粒径随时间的变化情况;采用芘荧光探针技术测定共聚物的临界胶束质量浓度;用β-胡萝卜素作为模型药物对胶束载药量进行研究.结果与结论:成功制备了星形聚合物StarPCL-FA胶束,胶束的粒径为纳米级,临界胶束质量浓度值较低,胶束对稀释较为稳定,且能在37℃的水中较长时间稳定存在,但随着时间延长,出现粒径轻微增大现象,说明胶束在水中能够稳定存在且对稀释的稳定性较好,这对于其在注入人体时避免药物的暴释具有重要意义.另外用β-胡萝卜素作为模型药物对胶束载药量研究表明其载药量为3.0%～4.0%.说明胶束对β-胡萝卜素有包载能力,但其载药能力还有待提高.
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基于改性壳聚糖纳米胶束的制备和表征及其细胞毒性评价
背景:壳聚糖进行化学改性以制备性能优良且细胞毒性低、生物相容性高、可降解的聚合物纳米胶束,在药物控释、组织工程等领域获得普遍应用.目的:将强疏水链十八烷氧基接枝到N-琥珀酰壳聚糖分子中,制备结构稳定、粒径较小的聚合物胶束,以获得可适用于药物传递载体或医学生物材料领域的聚合物纳米胶束.方法:用N-琥珀酰壳聚糖和十八烷基缩水甘油醚反应,在壳聚糖衍生物中引入长链疏水基.结果与讨论:成功制备出聚合物纳米胶束,通过红外光谱和1H核磁波谱表征,证实壳聚糖分子中成功引入了琥珀酰基和十八烷氧基.通过动态激光散射测量出其粒径在136~166 nm,其临界胶束溶度在1.67×10-3~3.35×10-3 g/L,反映出胶束具有非常好的稳定性,而且其临界胶束浓度值和粒径随着疏水链接枝率的增加而减少.MTT法检测说明该胶束对细胞毒性极低.
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聚乙二醇-b-聚α-羟基辛酸载药胶束的制备
目的 考察聚乙二醇嵌段的碳原子数大于3的α-羟基脂肪酸聚合物胶束对水不溶药物的增溶作用.方法 合成了等嵌段的聚乙二醇-b-聚α-羟基辛酸,采用干膜-水化法制备其载药胶束.场发射扫描电子显微镜评价所形成胶束的外观形态,高效液相色谱法测定恒温储存后胶束溶液中药物含量评价胶束的稳定性.结果 发现蒿甲醚,α-亚麻酸两者增溶效果好,对两者的大量分别为18.6:100和31.7:100,且两者制备所得15:100胶束在4 ℃,25 ℃和37 ℃条件下,分别在4 d和1 w内稳定.载15:100吲哚美辛胶束在前30 min呈现澄清状态但随之便大量析出,1 d内被包裹药物剩余不到5%.同时发现,采用此法制备紫杉醇、全反式维甲酸、布地奈德、槲皮素等药物均不能得到载药量高的稳定的胶束溶液.结果 聚乙二醇-b-聚α-羟基辛酸可能能够增溶分子中含有较多烷烃结构的药物,而对分子中含有杂环较多的药物的增容效果不佳.
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紫杉醇pH敏感嵌段共聚物胶束的制备与体外评价
目的 应用pH敏感聚组氨酸-聚乳酸-聚乙二醇(poly(L-histidine)-poly(D,L-lactide)-poly (ethylene glycol),PHis-PLA-mPEG)聚合物为载体材料,采用溶剂挥发法制备紫杉醇pH敏感嵌段共聚物胶束,并对其体外性质进行评价.方法 采用芘荧光探针法测定PHis-PLA-mPEG聚合物的临界胶束浓度(critical micelle concentration,CMC);超速离心法测定紫杉醇共聚物胶束的包封率和载药量;分别利用动态光散射法和Zeta电位分析仪对胶束的粒径分布和表面电位进行测定;采用透析法测定载药胶束在不同pH条件下的体外释药行为.结果 PHis-PLA-mPEG临界胶束质量浓度为8.9 mg·L-1,胶束载药量质量分数为8％;包封率可达90％以上;载药胶束的平均粒径为150.2 nm,PDI为0.097,粒度分布较窄,Zeta电位为-14.3 rmV;载药胶束在弱酸性条件下,药物释放行为明显加快.结论 PHis-PLA-mPEG聚合物载体材料具有较好的pH敏感释药行为,其作为抗肿瘤药物的靶向传递系统具有较好的应用前景.
关键词： 紫杉醇 聚组氨酸-聚乳酸-聚乙二醇 胶束 pH敏感性 -
白藜芦醇pH敏感共聚物胶束的制备与大鼠体内药动学
目的 以pH敏感聚乙二醇单甲醚-聚乳酸-聚组氨酸(poly(ethylene glycol)-poly(D,L-lactide)-poly (L-histidine),mPEG-PLA-PHis)两亲性嵌段共聚物为载体制备白藜芦醇载药胶束,并进行大鼠体内药动学研究.方法 采用薄膜分散法制备白藜芦醇载药胶束,分别采用动态光散射法、透射电子显微镜法和差示扫描量热法对载药胶束进行表征,以白藜芦醇溶液为对照,测定pH敏感载药胶束在大鼠体内药动学.结果 白藜芦醇pH敏感胶束的载药量为10.25％,包封率为90.69％,平均粒径为54.1 nm,zeta电位为-12.7mV.透射电子显微镜照片显示载药胶束呈类球形,分布均匀.白藜芦醇在胶束内核以分子或无定型形式存在.大鼠药动学结果显示,与白藜芦醇溶液相比,白藜芦醇载药胶束组的血药质量浓度-时间曲线下面积显著提高(P＜0.05),清除率显著下降(P＜0.05),平均滞留时间显著增加(P＜0.05).结论 白藜芦醇胶束具有较小的粒径且分布较窄,包封率较高,具有较好的长循环效果.
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他克莫司载药胶束的制备与制剂学性质
目的 以聚乙二醇单甲醚-聚乳酸[methoxy poly(ethylene glycol)-poly (lactide),mPEG-PLA]嵌段共聚物为载体材料,制备他克莫司载药胶束,考察其制剂学性质.方法 采用薄膜分散法制备他克莫司载药胶束.超速离心法测定他克莫司载药胶束的载药量和包封率.以载药量、包封率、粒径以及粒径分布为评价指标,采用单因素试验和正交试验优化他克莫司载药胶束制备处方.应用透射电镜、粒度测定仪和zeta电位分析仪对他克莫司载药胶柬的形态、粒径和电位进行表征.结果 在优化条件下制备的他克莫司载药胶束载药量为7.77％,包封率为84.31％,胶束粒子外观圆整且分散良好,平均粒径为23.20nm,PDI为0.058,zeta电位为-0.831 mY.结论 单因素试验联合正交试验可有效地优化他克莫司mPEG-PLA胶束处方和制备工艺.优化条件下制备的他克莫司载药胶束具有较高的载药量和包封率,粒径较小且分布均匀,24h内稳定性良好.
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阿霉素-五味子乙素pH敏感聚合物胶束的制备与制剂学性质
目的 以pH敏感聚合物聚乙二醇-聚乳酸-聚组氨酸[poly(ethyleneglyco1)-poly(D,L-lac-tide)-poly (L-histidine),mPEG-PLA-PHis]胶束为载体,联合包载抗肿瘤药物阿霉素与多药耐药逆转剂五味子乙素制备聚合物胶束,并对其制剂学性质进行研究.方法 采用薄膜分散法制备阿霉素-五味子乙素pH敏感聚合物胶束,以包封率、载药量和稳定性(载药胶束24 h的包封率和载药量变化)为评价指标,采用单因素试验及Box-Behnken效应面法筛选优处方;应用透射电子显微镜观察载药胶束的外观形态,动态光散射法测定载药胶束的粒径及zeta电位;透析法考察载药胶束在不同pH条件下的释药行为.结果 制备的阿霉素-五味子乙素pH敏感聚合物胶束平均粒径为64.73 nm,zeta电位为-8.7 mV.优处方中阿霉素包封率为95.3％,载药量为8.7％,五味子乙素包封率为76.1％,载药量为3.4％,载药胶束稳定性较好.体外释放结果表明,所制备的阿霉素-五味子乙素pH敏感聚合物胶束在弱酸性条件下,药物释放速率明显加快.结论 采用星点设计-效应面法优化处方与制备工艺,所制备的阿霉素-五味子乙素pH敏感聚合物胶束粒径分布均匀,包封率和载药量良好,具有明显的pH响应行为.
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紫杉醇两亲性嵌段键合物胶束的研究
目的 对聚乙二醇单甲醚-聚乳酸-紫杉醇(mPEG-PLA-PTX)两亲性嵌段键合物进行研究.方法 采用溶剂蒸发法制备键合物胶束,动态光散射法(DLS)测定粒径,扫描电子显微镜(SEM)表征形态,考察键合物中mPEG、PLA的相对分子质量分别对胶束粒径、临界胶束浓度(CMC)和体外释放的影响.结果 胶束呈壳-核结构,粒径为纳米级,键合物疏水段PLA相对分子质量增加,胶束粒径增大,CMC下降,体外释放速度减慢;键合物亲水段mPEG相对分子质量增加,胶束粒径变化不大,CMC上升,体外释放速度加快.键合物胶束体外释药遵从一级动力学,不存在突释现象.结论 mPEG-PLA-PTX可以形成胶束,体外释药遵从一级动力学,为进一步研究两亲性嵌段键合物提供了依据.
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依托泊苷纳米靶向混合胶束的制备
[目的]制备抗肿瘤药物依托泊苷(ETP)纳米靶向混合胶束ETP-PM和ETP-CPM.[方法]采用成膜水化法进行制备.将ETP溶解于丙酮中,制得1 g/L的ETP丙酮溶液,将聚乙二醇二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(mPEG2000-b-PDPLLA1300)与二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(PEG2000-DSPE)溶解于乙腈中,取溶液按照1∶2.57(V/V),1∶1.28∶1.28 (V/V/V)比例进行混合并于70℃条件下加热3h,旋干,加入水中静置30 min,待充分自组装完毕后用0.22 μm滤膜过滤制得.[结果]ETP-PM和ETP-CPM的平均粒径、PDI及Zeta电位分别为(184.9±22.5) d/nm,(0.112±0.13),(-34.70±0.40)mV和(147.3±9.6)d/nm,(0.211±0.013),(-29.95±0.25)mV;载药量和包封率分别为7.17％±0.47％,97.52％±1.22％和7.92％±0.66％,83.16％±2.64％.[结论]成功制备了ETP纳米靶向混合胶束ETP-PM和ETP-CPM.
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以新型表面活性剂Pa-Brij78为基础的两种载药纳米系统的构建
目的:探究新型表面活性剂分子Pa-Brij78在药物传递方面的应用.方法:利用Brij78合成Pa-Brij78,通过薄膜水化法得到3mM包栽姜黄素的Pa-Brij78胶束水溶液,并通过共沉淀法用磷酸钙将胶束矿化的流程建立磷酸钙胶束复合纳米颗粒药物传递系统;利用Pa-Brij78作为稳定剂,与紫杉醇按不同的紫杉醇/表面活性剂质量比例溶于氯仿后用氮气吹干,真空干燥2-4h,薄膜物水化30 min后超声20 min的流程建立纳米晶体Pa-PNC.运用粒度仪和扫面电子显微镜对两种纳米系统进行表征.结果:磷酸钙胶束复合纳米颗粒粒径小于200 nm,纳米颗粒外貌都是球形且表面粗糙对姜黄素的栽药率达17％,包封率大于90％,构建得到的不同比例的纳米晶体Pa-PNC,其粒径也都小于200 nm,Pa-PNC纳米晶体是棒状的,且Pa-PNC的载药率达50％.结论:本课题组合成的新型表面活性剂分子Pa-Brij78能够构建得到两种药物传递系统,在药物传递系统方面具有一定的应用潜力.
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嵌段共聚物聚乙二醇-聚苹果酸苄基酯载药胶束的制备及性质研究
目的:为构建聚合物胶束药物运载体系,制备嵌段共聚物聚乙二醇-聚苹果酸苄基酯载药胶束并测定其性质.方法:以L-天冬氨酸为原料,重氮化、环化后经开环聚合得到聚苹果酸苄基酯.氨基聚乙二醇通过酰胺键连接到β-聚苹果酸苄基酯上形成两亲性嵌段共聚物,喜树碱做药物模型制备载药胶束.动态光散射法测定胶束粒径、评价胶束稳定性,高效液相法测定喜树碱载药率和包封率,芘荧光法与动态光散射法测定临界胶束浓度.结果:喜树碱包封率72％,载药率6％,临界胶束浓度为40μg·mL-1.随着聚苹果酸苄基酯分子量减小,胶束稳定性增强.结论:聚乙二醇-聚苹果酸苄基酯在疏水链/亲水链分子量比值为2-4时在水中 可自组装形成纳米胶束,可作为性能优良的聚合物药物载体.
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具有pH响应及细胞核靶向功能的胶束的体内抗肿瘤活性的研究
目的:研究具有pH响应性及细胞核靶向功能的,由细胞穿透肽Tat修饰的聚乙二醇-聚己内酯共聚物胶束(PECL/DA-Tat-M)的体内抗肿瘤活性.方法:用溶剂挥发法制备了胶束,通过透射电镜(TEM)观察胶束形貌和大小.考察在不同pH条件下胶束的药物释放行为.在Bal b/c雌性小鼠的乳腺脂肪垫注射鼠源4T1乳腺癌细胞,建立小鼠乳腺癌原位模型,通过尾静脉向荷瘤小鼠注射具有pH响应及细胞核靶向功能的载药胶束.记录18天治疗期内肿瘤的体积、小鼠体重以及存活率的变化情况,并进行肿瘤组织的免疫组化研究.结果:TEM结果显示PECL/DA-Tat-M胶束呈球形结构,粒径在80 nm左右.在72小时内,胶束在pH 5.0条件释放80％的药物,而在pH 7.4条件下仅释放11％的药物.PECL/DA-Tat-M胶束组小鼠的肿瘤生长缓慢,在治疗第18天,非靶向胶束(PECL-M)组肿瘤体积为0.82 cm3,PECL/DA-Tat-M组的肿瘤体积仅有0.51 cm3.生理盐水(Saline)组和空白胶束(PECL/DA-Tat-blank M)组的小鼠的肿瘤生长较为迅速,体积分别是PECL/DA-Tat-M胶束组肿瘤体积的4.43倍和3.76倍,差异具有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01);各组小鼠经过治疗后体重均呈现出上升趋势;治疗期后第42天,PECL/DA-Tat-M胶束组和非靶向胶束(PECL-M)组小鼠的存活率分别为60％和40％,其他组的小鼠均在39天内全部死亡(n=5);肿瘤组织免疫组化分析结果表明PECL/DA-Tat-M载药胶束能有效抑制肿瘤生长,其抑瘤率(IR)、及肿瘤细胞凋亡率(AR)明显高于其他组,差异具有统计学意义(P＜0.05).结论:具有pH响应及细胞核靶向功能的胶束(PECL/DA-Tat-M)具有良好的体内抗乳腺癌活性.
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HPLC法测定葫芦素胶束药物含量测定
目的 建立葫芦素胶柬药物含量测定.方法 采用Hypersil ODS C18柱(4.6 ×200 mm,5μm),流动相为乙腈-水-磷酸(45∶ 55∶0.1,v/v),检测波长228 nm,流速:1.0 ml/min.结果 葫芦素在0.25～20.0 μg/ml的浓度范围内,峰面积对浓度有良好的线性关系,回归方程为:A=26823×C+866.89(R2=0.9999,n=7),回收率分别为99.11％、99.52％、100.5％,方法的日内与日间精密度RSD均＜2％.结论 该方法具有简便、快速、准确的特点,可用于葫芦素胶束药物含量测定.
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甘草酸与脱氧胆酸钠分子自组装胶束的形成及稳定性研究
目的 研究甘草酸与脱氧胆酸钠分子自组装胶束的形成及其影响因素.方法 以粒径、PDI和Zeta电位为指标,考察了甘草酸与脱氧胆酸钠分子自组装胶束形成的佳摩尔比,考察了不同温度、不同pH等条件下胶束的稳定性;运用扫描电镜法、差示扫描量热法等分析方法对胶束的物相进行表征,并应用HPLC法测定胶束溶液中甘草酸的量.结果 当甘草酸与脱氧胆酸钠分子的摩尔比为1∶2时,所形成的胶束的载药量质量分数为49.30％,平均粒径为(103.6±2.9) nm,PDI为(0.059±0.002),Zeta电位为-(45.5±0.4) mV.该胶束在4～37℃温度范围内及pH2.0 ～5.5时稳定.结论 本研究发现甘草酸与脱氧胆酸钠能够自组装形成胶束.
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难溶性药物给药策略的研究
很多新活性药物在生物体内溶解度很小,如何增加药物溶解度,提高其生物利用度是药物制剂工作中的一大难题.本文就近年来国外针对难溶性药物给药策略的研究进行综述.
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siRNA非病毒载体的研究进展
近年来,小分子干扰RNA(siRNA)的非病毒载体的研究进展迅速,不断涌现出新技术和新方法.siRNA非病毒载体包括脂质体、纳米粒、胶束等非主动给药系统和肝靶向、脑靶向等主动给药系统.本文根据近几年来国外相关文献,对siRNA非病毒给药系统研究新进展进行了归纳总结.
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普罗布考胶束给药系统的制备及口服淋巴吸收评价
目的 研究一种可促进普罗布考口服淋巴吸收的胶束给药系统.方法 使用甲氧基聚乙二醇磷脂酰乙醇胺(mPEG-DSPE)作为载体材料,制备载普罗布考胶束给药系统并进行优化,并通过清醒大鼠淋巴插管模型评价其提高药物口服淋巴转运的作用.结果 经处方优化以后,以mPEG-DSPE作为载体材料制备的载普罗布考胶束的包封率＞90％.清醒大鼠淋巴插管模型考察结果表明,载药胶束8h内的淋巴转运药物累积量约为混悬组的3倍.结论 mP-DSpe胶束给药系统可显著提高普罗布考的淋巴转运量.
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拉莫三嗪胶束的制备及其靶向性能考察
以Pluronic P123与F127(质量比2∶1)为载体,采用薄膜水化法制备包载抗癫痫药拉莫三嗪(lamotrigine,1)的混合胶束(PF胶束)并表征.结果显示PF混合胶束包封率为92.39％、载药量为4.88％、平均粒径为21.32 nm.与P123胶束相比,PF混合胶束显著改善了体系稳定性.细胞激光共聚焦图像显示,与游离罗丹明123(一种P-糖蛋白底物,2)相比,PF胶束可显著促进脑微血管内皮细胞对2的摄取.结果预示包载1的PF混合胶束有望成为治疗难治性癫痫的新型药物载体.
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生物还原响应型聚合物用于基因传递系统的研究进展
基因治疗是将遗传信息通过一定方式导入人体特定细胞,指导合成特定蛋白质,从而治疗疾病的生物技术.良好的基因载体对基因有效载入细胞核内起重要作用.生物还原响应型聚合物结构中含有重复的二硫键,是一类在胞外生理条件下稳定、在胞内还原性条件下容易降解的基因载体材料,具有低细胞毒性和高转染效率,成为研究热点.本文综述了近10年来生物还原响应型聚合物的研究进展,包括生物还原响应型阳离子脂质体、聚合物、胶束、高分子材料聚合物(壳聚糖、明胶、聚乙烯亚胺、聚酰胺-胺、树枝状聚合物)和多肽等.
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两亲性嵌段共聚物胶束的研究进展
综述了两亲性嵌段共聚物胶束的形成机理、组成、结构、理化性质、制备方法、影响因素、药学方面的应用等进展.
