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过敏性紫癜患者外周血白细胞B7-H1及其受体PD-1分子的表达
目的 探讨过敏性紫癜患者外周血白细胞B7-H1和PD-1分子的表达及其意义.方法 应用荧光抗体染色技术经流式细胞仪检测36例过敏性紫癜患者和24例正常人对照外周血白细胞表面的B7-H1及PD-1分子的表达水平,并比较两者在过敏性紫癜患者与正常人对照之间以及在伴紫癜性肾炎组患者和非紫癜性肾炎组患者之间的表达水平差异.结果 过敏性紫癜患者组B7-H1及PD-1在单核细胞上的阳性表达率分别为24.43%±25.79%,0.84%±1.96%;正常人对照组分别为7.69%±8.31%、2.28%±1.95%.过敏性紫癜患者组外周血单核细胞B7-H1表达水平显著高于正常人对照组(t=3.62,P＜0.01),而PD-1表达水平则显著低于jE常人对照组(t=2.78,P＜0.01).患者组和对照组淋巴细胞表面B7-H1及PD-1的表达差异无统计学意义,P值均＞0.05.过敏性紫癜患者中伴肾炎组患者B7-H1在单核细胞及淋巴细胞上的15H性表达率分别为44.81%±12.36%,8.78%±2.10%;无肾炎组分别为17.63%±25.63%,5.65%±3.96%;伴肾炎患者单核细胞及淋巴细胞的B7-H1的表达水平均显著高于无肾炎患者,t=3.05,2.25,P值＜0.01或0.05.结论 过敏性紫癜患者外周血单核细胞表面B7-H1表达升高,而PD-1表达下降,B7-H1与PD-1可能在过敏性紫癜发病机制中发挥一定作用.
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胃癌免疫治疗研究进展
2015年，我国有近50万人死于胃癌，临床治疗药物和治疗方法的短缺是高死亡率的原因之一。肿瘤免疫治疗是近十年来热的研究领域，其在血液肿瘤上取得的成功使得人们对“治愈”肿瘤有了信心。近年来，胃癌的免疫治疗研究取得了一些成果，但临床预后仍然亟待改善。本文列举了几种胃癌研究领域常见的免疫治疗药物及方法的临床研究进展，从而探讨胃癌免疫治疗的发展前景。
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PD-1/PD-L1抑制剂在晚期胃癌治疗中的临床研究进展
胃癌是当今严重危害人类健康的恶性肿瘤之一,在中国多数胃癌患者在诊断时已接近晚期.虽然联合化疗仍为晚期胃癌的标准治疗方案,但其疗效未见显著改善.PD-1(programmed death l)/PD-L1(programmed death ligand l)免疫靶点治疗,阻断了肿瘤细胞逃离免疫机制,同时使T细胞活化增强,终达到免疫杀伤肿瘤细胞的目的.截至目前,免疫检查点抑制剂在上消化道恶性肿瘤的临床研究中取得较好的结果,预示着PD-1/PD-L1抑制剂可能成为继标准化疗之后新一代治疗晚期胃癌的方案.目前已有研究表明,PD-1抑制剂Nivolumab及Pembrolizumab能客观缓解一些实体瘤,且这2个抑制剂已获美国FDA批准分别用于晚期鳞状非小细胞肺癌及不可切除/转移的黑色素瘤等肿瘤的临床治疗.多项PD-1/PD-L1抑制剂单药/联合化疗治疗晚期胃癌的临床研究正在进行,其中多数研究的总生存期及客观生存率等结论令人鼓舞.本文对免疫治疗中的PD-1/PD-L1通路抑制剂在晚期胃癌治疗中的临床研究进展进行综述.
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一株鼠抗人PD-1单克隆抗体的制备及其生物学特性鉴定
目的:制备鼠抗人PD-1单克隆抗体并对其生物学特性进行鉴定.方法:以稳定表达人PD-1分子的基因转染细胞株L929/PD-1免疫BALB/c小鼠,采用流式细胞术筛选分泌鼠抗人PD-1单抗的杂交瘤细胞株.用IgG亚型快速定性试纸法、肿瘤细胞株表面PD-1分子识别谱检测、抗体效价测定、竞争结合抑制实验和蛋白质印迹等方法对所获PD-1单抗的生物学特性进行分析鉴定.结果:获得1株持续稳定分泌PD-1单抗的杂交瘤细胞株,命名为6E1.单抗6E1的重链为IgG1、轻链为κ.单抗6E1对肿瘤细胞株U937、Thp-1、Jurkat细胞表面PD-1分子的识别谱与商品化PD-1单抗MIH4一致.单抗6E1与商品化抗体MIH4具有相似的识别位点.蛋白质印迹检测结果表明单抗6E1可特异性识别PD-1分子.结论:成功获得了1株鼠抗人PD-1单克隆抗体.
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T1DM患者外周血记忆性T细胞表面PD-1表达水平与其疾病发生发展的初步研究
目的:通过检测1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者以及健康对照外周血T细胞亚群免疫负调控分子程序性死亡蛋白1(programmed cell death protein 1,PD-1)mRNA相对表达水平和记忆性T细胞(memory T cells,Tm)表面PD-1表达情况,从分子生物学、细胞免疫学等多种角度研究记忆性T细胞PD-1表达异常与以胰岛β细胞破坏为主要机制的T1DM发生发展的相关性.方法:分离T1DM、T2DM患者以及健康对照组外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cells,PBMCs);从PBMCs中分离出CD4+T细胞和CD8+T细胞,使用荧光定量PCR分别检测其细胞内PD-1 mRNA相对表达水平;将PBMCs分别标记荧光抗体CD4-FITC、CD45RO-PE、CCR7-APC、CD8-FITC、PD-1-PerCp,应用流式细胞术分别检测CD4+CD45RO+CCR7+Tcm细胞、CD4+CD45RO+CCR7-Tem细胞、CD8+CD45RO+CCR7+Tcm细胞、CD8+ CD45RO+CCR7-Tem细胞表面免疫负调控分子PD-1的表达水平.结果:①T1DM组患者外周血中CD4+T细胞内PD-1 mRNA相对表达水平低于T2DM组和正常对照组,差异有统计学意义;②T1DM组患者外周血中CD8+T细胞内PD-1 mRNA相对表达水平未见明显异常;③T1DM组患者外周血中CD4+CD45RO+CCR7-Tem细胞亚群与CD4+CD45RO+CCR7+Tcm细胞亚群PD-1表达水平均显著低于正常对照组和T2DM组患者,差异有统计学意义;④T1DM组患者外周血中CD8+CD45RO+CCR7-Tem细胞亚群与CD8+CD45RO+CCR7+Tcm细胞亚群PD-1表达水平均无明显异常.结论:胰岛β细胞可通过细胞表面PD-L1与CD4+Tm细胞表面PD-1结合从而负调节后者细胞免疫作用,因此当CD4+Tm细胞PD-1表达异常而失去负调控作用时,细胞效应则会进一步增强,终可能通过破坏胰岛β细胞而导致T1DM的发生发展.
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虫草素通过调节CD4+T淋巴细胞PD-1受体促进肿瘤免疫及机制研究
目的 探讨虫草素体外对肿瘤相关CD4+T淋巴细胞肿瘤杀伤作用及其内在机制.方法 通过移植瘤分离得到肿瘤相关CD4+T淋巴细胞,运用MTS法研究虫草素对肿瘤相关CD4+T淋巴细胞增殖作用的影响,运用LDH法研究虫草素处理后的肿瘤相关CD4+T淋巴细胞对于其共孵育肿瘤细胞的杀伤作用,运用ELISA法对CD4+T淋巴细胞与肿瘤细胞共孵育后的细胞上清中的细胞因子进行检测,同时运用Western blot法对虫草素处理后的CD4+T淋巴细胞中的相关蛋白进行研究.结果 虫草素能够促进肿瘤相关CD4+T淋巴细胞的增殖和杀伤作用且呈现出一定的剂量依赖性,虫草素能够降低肿瘤相关CD4+T淋巴细胞的PD-1蛋白表达,增强PI3K/AKT信号通路相关蛋白的表达且促进IL-2、IFN-γ的表达.结论 虫草素能够促进肿瘤相关CD4+T淋巴细胞的增殖和杀伤作用,其机制可能与抑制肿瘤免疫检查点PD-1有关.
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PD-1及其配体在慢性乙型肝炎发病机制中的研究进展
PD-1(programmed cell death 1)是近年新发现的一个负性共刺激信号分子,其配体为PD-L1和PD-L2,同属于CD28/B7家族.PD-1/PD-L通路能削弱、限制和/或终止T细胞和APC等细胞的活化及效应功能,在慢性HBV感染的发病机制中发挥了重要作用.
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温经汤调节HER-2阳性乳腺癌术后患者阴阳平衡及对PD-1/PD-L1的影响
乳腺癌是女性常见的发病率和死亡率均较高的恶性肿瘤之一,全球每年乳腺癌发病人数有135万左右,死亡人数约33万[1],尤其是2012年,其发病人数高达170万,且死亡人数高达52万[2].在临床医学手术治疗、化疗、放疗、内分泌治疗、分子靶向治疗等手段下,仍为当前危害女性健康的头号杀手.按照2007年发表于柳叶刀肿瘤学杂志分型法[3],将乳腺癌分为Luminal A、Luminal B、HER-2 positive和Basal-like 4种亚型.曲妥珠单抗为第一个靶向治疗HER-2(人类表皮生长因子受体-2)的人源性单克隆抗体,具有调控细胞生长因子信号传导途径等作用成为乳腺癌靶向治疗的基石,在HER-2阳性乳腺癌患者辅助治疗中有着重要地位[4].肿瘤免疫逃逸机制使得免疫治疗已成为当前研究重点,笔者应用温经汤研究中医“阴阳平衡”对HER-2阳性的乳腺癌患者机体免疫紊乱的调节作用,现报道如下.
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PD-1在弥漫大B细胞淋巴瘤的表达及对CD8+T细胞功能影响的研究
目的 研究程序性细胞死亡受体1(PD-1)在弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)组织中的表达情况及对T细胞功能的影响.方法 收集临床上诊断为DLBCL的患者经手术切除的标本54例:根据国际预后指数(IPI)分类,IPI<2分的31例,IPI>2分的23例,瘤周正常淋巴组织14例,利用Western Blot技术分析DLBCL组织和正常淋巴组织中PD-1表达水平的差异;通过流式细胞仪对比分析上述两种组织中PD-1+CD8+T比例及IFN-γ/IL-2双阳性的水平.结果 Western Blot显示DLBCL组织及正常淋巴组织均表达PD-1,而肿瘤组织中PD-1的表达水平高;正常淋巴组织PD-1+CD8+T细胞比例低于肿瘤组织(P<0.01),IPI<2 DLBCL组织中PD-1+CD8+T细胞比例较IPI>2分的DLBCL组织低(P<0.01);正常淋巴组织中PD-1+CD8+T细胞和PD-1-CD8+T细胞中IFN-γ/IL-2双阳性的表达未见明显差异(P>0.05);DLBCL组织中PD-1+CD8+T细胞较PD-1-CD8+T细胞中IFN-γ/IL-2双阳性比例低(P<0.01),且IPI>2分的DLBCL组织中PD-1+CD8+T细胞比IPI<2分PD-1+CD8+T细胞中IFN-γ/IL-2双阳性比例低(P<0.01).结论 DLBCL组织中PD-1表达增多,且IFN-γ/IL-2双阳性比例减少,且随着IPI增加,上述现象更加明显.
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非小细胞肺癌T细胞PD-1免疫靶向治疗研究现状与展望
程序性细胞死亡1 (programmed death 1,PD-1),是一种主要表达于肿瘤患者活化T细胞上的抑制性受体.在肿瘤患者中,通过PD-1高表达,介导T细胞免疫负性调控信号,参与肿瘤免疫反应的负调节.近年来,以PD-1为靶点的免疫靶向治疗成为肿瘤免疫治疗新兴热点,为非小细胞肺癌免疫靶向治疗提供了一个新方向.
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免疫检测点在宫颈癌中的研究进展
T细胞是杀伤表达肿瘤特异性抗原的肿瘤细胞的重要成分.众所周知,肿瘤免疫逃逸是肿瘤发生发展的一个重要机制.免疫检测点治疗是以T细胞的调节通路为靶点来提高抗肿瘤效应的治疗方法.近年来,免疫检测点参与肿瘤免疫逃逸而受到极大的关注,并在肿瘤免疫治疗方面取得了有效进展.全文就免疫检测点与官颈癌治疗的应用研究进展作一综述.
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免疫检测点阻滞剂治疗黑色素瘤的研究进展
免疫检测点是指免疫系统中存在的抑制性信号,对维持自身免疫耐受和调节生理情况下机体免疫反应的持续性和强度有重要作用.利用免疫检测点的抑制性信号通路抑制T细胞活性是肿瘤免疫逃逸的重要机制.阻断免疫检测点可有效增强机体内源性抗肿瘤免疫效应.目前越来越多的证据显示免疫检测点阻滞剂如抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)、程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)等抗体在治疗黑色素瘤中有良好疗效.抗CTLA-4抗体伊匹单抗(ipilimumab)和抗PD-1抗体纳武单抗(nivolumab)与派姆单抗(pembrolizumab)已经获批用于黑色素瘤患者的治疗.文章将从作用机制、临床试验以及疗效预测3个方面总结现已报道在黑色素瘤患者中有疗效的免疫检测点阻滞剂,重点总结抗CTLA-4和PD-1单抗药物治疗黑色素瘤患者的临床研究.
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PD-1/PD-L1抑制剂在晚期NSCLC免疫治疗中的应用研究进展
相关研究表明,程序性死亡分子-1(PD-1)及其配体(PD-L1)抑制剂在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)免疫治疗方面具有良好的临床效果.CheckMate 017/057、KEYNOTE001/010、OAK、PACIFIC等研究为PD-1/PD-L1抑制剂对晚期NSCLC患者一二线治疗奠定了基础;基于CheckMate078研究,首个PD-1抑制剂Nivolumab在国内上市.PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗、分子靶向治疗、免疫治疗和其他方式,在综合治疗方面具有"1+1>2"的优势.本文就常用的PD-1/PD-L1抑制剂在晚期NSCLC免疫治疗中的应用研究进展作一综述.
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Tim-3、PD-1在慢性HBV感染中的免疫调节作用
慢性HBV感染者体内免疫细胞存在功能障碍,免疫功能无法发挥正常作用;其CD4+、CD8+T淋巴细胞、NK细胞等免疫细胞表面存在Tim-3、PD-1的过度表达.大量文献表明该现象与HBV持续感染、疾病的发生发展以及预后密切相关,推测Tim-3、PD-1或许可作为新的免疫靶点治疗慢性乙型肝炎.
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CHB与PD-1/PD-L1信号通路的关系及中医药研究
慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)是由乙型肝炎病毒(Hepatitis b virus,HBV)持续感染引起的慢性肝脏炎症性疾病,我国是乙型肝炎的中等程度流行区,慢性HBV感染者约9300万例,慢性乙型肝炎患者约2000万例[1].近年来CHB免疫学方面取得不少进展.自死亡程序分子PD-1于1992年首次被发现以来[2],与其配体PD-L1在自身免疫性疾病以及慢性病毒感染中独特的作用引起了广泛的关注,其对于治疗CHB成为近年来学者研究的重点.我们就近年来此方面的研究及中医药的研究进展综述如下.
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胃癌组织中PD-1/PD-L1的表达与临床病理特征及预后的相关性
目的 探讨胃癌组织中程序性死亡分子-1(programmed death-1, PD-1)、程序性死亡-配体1(programmed death-ligand 1, PD-L1)的表达与临床病理特征及预后的相关性.方法 采用免疫组化法检测2011~2016年南京医科大学附属江苏盛泽医院75例未经放、化疗的胃癌组织及相应癌旁组织中PD-1、PD-L1的表达,分析胃癌组织中PD-1、PD-L1表达与临床病理特征的关系,及与患者生存时间的关系.结果 75例胃癌细胞中PD-L1的阳性率为37. 3% (28/75),与患者年龄、肿瘤直径、分化程度相关.肿瘤间质淋巴细胞PD-1的阳性率为46. 7% (35/75),与pTNM分期相关.肿瘤细胞PD-L1及肿瘤间质淋巴细胞PD-1表达均明显高于癌旁组织( P＜0. 001). Kaplan-Meier及Log-rank结果显示,患者生存时间与肿瘤直径、分化程度、浸润深度、转移、pTNM分期有关(P＜0. 05),与肿瘤PD-1、PD-L1无关.短期随访14个月,肿瘤细胞PD-L1阳性者的预后明显比阴性者差.结论 PD-1、PD-L1在癌组织中的表达明显高于癌旁组织.肿瘤细胞PD-L1阳性有助于患者短期预后的评估,与总生存率无关.
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乳腺癌实质细胞中PD-1的表达及临床病理意义
目的 观察程序性死亡因子1(programmed death 1,PD-1)在乳腺癌中的表达,探讨其表达与临床病理特征的相关性.方法 利用Western blot法检测高侵袭性人乳腺癌细胞系MDA-MB-231和低侵袭性人乳腺癌细胞系MCF-7中PD-1蛋白的表达,采用免疫组化EnVision两步法检测71例乳腺癌组织中PD-1的表达及其与患者5年生存率之间的关系.结果 MDA-MB-231中PD-1的蛋白表达明显高于MCF-7 (P ＜0.05).PD-1在乳腺癌实质中的阳性率为61.2％ (44/71),乳腺癌间质中浸润淋巴细胞PD-1阳性率为71.3％(51/71),两者表达有相关性(P＜0.05),PD-1表达与乳腺癌组织学分级、肿瘤大小、淋巴结转移呈正相关(P＜0.05),PD-1阳性患者术后5年生存率(61.3％)低于阴性患者(94.1％).但与乳腺癌患者年龄、ER、PR、HER-2及Ki-67水平均无明显相关(P＞0.05).结论 PD-1可能成为乳腺癌生物学行为和预后的重要潜在标志物.
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恶性间皮瘤中PD-1和PD-L1的表达及意义
目的 探讨PD-1和PD-L1在恶性间皮瘤中的表达及临床病理意义.方法 采用免疫组化法检测50例恶性间皮瘤中PD-1、PD-L1、CI4和CD8的表达,分析其与生存预后的关系.结果 PD-L1在肿瘤细胞和肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltratinglymphocytes,TILs)中的阳性率分别是72％和56％;PD-1在TILs中的阳性率为48％;TILs中PD-1表达与其配体PD-L1表达显著相关(P＜0.001).肿瘤细胞及TILs中PD-L1表达与患者性别、年龄、发病部位、CD8+/CD4+比例、PD-1表达无相关性(P＞0.05);TILs中PD-1表达与发病部位有相关性(P =0.025),腹腔间皮瘤PD-1表达显著高于胸膜间皮瘤.单因素分析显示:TILs中PD-1阳性者高于阴性者(36.3个月vs 11.1个月,P=0.023),腹膜间皮瘤高于胸膜间皮瘤(8.3个月vs 2.7个月,P=0.002);多因素分析显示仅发病部位为独立预后因素;胸膜间皮瘤患者的死亡风险是腹膜间皮瘤的3.389倍(95％CI:1.469～7.820,P=0.004).结论 检测恶性间皮瘤中PD-1和PD-L1表达可为免疫治疗提供依据.
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非小细胞肺癌PD-1、PD-L1mRNA与EGFR基因突变的相关性分析
目的 探讨非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)程序性死亡分子-1(programmed death-1,PD-1)/程序性死亡分子配体-1(programmed death ligand l,PD-L1)mRNA与EGFR基因突变的相关性.方法 采用RNAscope法检测PD-1、PD-L1 mRNA的表达,应用基因测序法检测EGFR基因的突变类型.结果 64例NSCLC患者中,PD-1、PD-L1 mRNA的阳性率分别为40.6％和35.9％.PD-1、PD-L1 mRNA的表达与患者性别、吸烟史、分化程度、淋巴结转移及TNM分期均无关(P＞0.05).PD-L1 mRNA的表达与患者年龄相关,60岁以上患者PD-L1 mRNA阳性率较高(P＜0.05).64例NSCLC样本中发生EGFR基因突变27例(占42.2％),EGFR基因突变与患者性别、吸烟史、组织学类型及分化程度相关(P＜0.05).EGFR基因突变率在女性、无吸烟史、腺癌及高分化患者中突变率高.相关分析显示,PD-L1 mRNA表达与EGFR基因突变呈正相关(r=0.283,P＜0.05).结论 NSCLC患者PD-L1 mRNA表达与EGFR基因突变呈正相关.
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肺腺癌中PD-1、PD-L1蛋白表达与K-RAS基因突变状态的相关性分析
目的 探讨肺腺癌程序性死亡分子-1 (programmed death 1,PD-1)、程序性死亡分子配体-1(programmed death ligand 1,PD-L1)蛋白的表达与K-RAS基因突变的相关性.方法 采用免疫组化EnVision两步法检测PD-1、PD-L1蛋白的表达,应用实时荧光定量PCR技术检测K-RAS基因的突变类型.结果 肺腺癌组织中PD-1、PD-L1的阳性率均高于良性病变肺组织(P＜0.01),PD-1、PD-L1蛋白表达与患者性别、年龄、吸烟史、分化程度、淋巴结转移及TNM分期均无相关性(P＞0.05).36例肺腺癌样本中发生K-RAS基因突变者8例(22.2％),K-RAS基因突变与患者性别、年龄、吸烟史、分化程度、淋巴结转移及TNM分期均无关(P＞0.05).相关分析显示PD-1、PD-L1蛋白表达与K-RAS突变无关(P＞0.05).结论 PD-1、PD-L1蛋白在肺腺癌中的表达明显高于良性病变肺组织,但两者表达程度与肺腺癌的临床病理特征及K-RAS基因突变无关.
