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全基因组关联研究在糖尿病慢性并发症中的研究进展
遗传与环境因素是影响糖尿病慢性并发症发生、发展的重要因素,全基因组关联研究(GWAS)为探索糖尿病慢性并发症的遗传因素提供了重要的研究工具.近年来,GWAS在糖尿病肾脏病、糖尿病视网膜病变、糖尿病合并心血管事件、糖尿病神经性疼痛及糖尿病足等糖尿病慢性并发症的研究中取得了不同程度的进展,目前已发现和鉴定出了不同并发症的部分相关基因.但GWAS的部分研究结果仍存在争议,更进一步地探索并将GWAS成果运用于临床是今后研究的重要方向之一.
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肺癌全基因组关联研究进展
近年来,肺癌全基因组关联研究不断在世界各地实施,研究对象从初的单一欧洲人群到扩大至多种族多中心的人群,并逐步根据吸烟、性别、污染、药物作用等背景情况作了细分研究.近年来高密度芯片/测序技术的应用帮助研究人员发现了一系列在不同背景下,和不同肿瘤类型相关的基因位点突变,有部分有一定的健康和临床指导价值.本文对近年来肺癌全基因组关联发现的染色体遗传易感基因多态位点进行总结,作此综述.
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散发性帕金森病的全基因组关联研究进展分析
散发性帕金森病（sPD）是帕金森病（PD）的主要发病形式之一，其遗传风险因素的寻找不但可以为PD的早期诊断增加砝码，而且还能为PD致病机制的研究提供方向。全基因组关联研究（GWAS）作为目前寻找复杂疾病易感基因的有效利器，具有传统研究方法不可取代的优势，在寻找复杂疾病的易感基因上发挥重要作用。本文专注于近年来基于sPD的GWAS研究，对目前研究的成果和后GWAS时代的数据深度挖掘进行梳理，并关注于目前我国该领域的研究现状一一综而述之。
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国际全基因组关联研究引文特征的可视化分析
利用引文编年可视化软件HistCite对国际全基因组关联研究文献进行处理,输出期刊列表、作者列表、机构列表、生成可视化引文编年图,了解全基因组关联研究领域核心期刊、重要研究力量和全基因组关联研究的历史发展轨迹,为研究人员提供有价值的信息,促进全基因组关联研究工作的进展.
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多囊卵巢综合征遗传学研究新进展
多囊卵巢综合征（PCOS）是一种复杂的生殖内分泌疾病，主要特征是月经稀发或闭经、高雄激素血症以及卵巢多囊样改变。遗传因素在PCOS发病中的重要作用已经得到证实，许多候选基因也被识别。目前发现的易感基因主要包括参与甾体激素生物合成、转运、作用和调节的相关基因，慢性炎症相关基因，胰岛素抵抗和转化生长因子β（TGF-β）通路相关基因等。全基因组关联研究（genome-wide association study，GWAS）为了解PCOS的发病机制提供了新方向。然而，由于PCOS患者基因和表型复杂，目前遗传学研究仍未得出明确结论。现对PCOS遗传学研究新进展进行综述。
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单纯性肥胖遗传因素的研究进展
单纯性肥胖是一种重要的慢性代谢性疾病,是遗传和环境因素共同作用的结果.目前,肥胖正在成为包括中国在内的全球性的流行病,已经成为严重的公共卫生问题.随着人类基因组计划的完成,各种疾病相关基因陆续定位,单核苷酸图谱的构建,使人们对疾病可以进行基因诊断,对人们认识疾病可能的发病机制有重要的意义.本文搜索国内外近年发现的单纯性肥胖相关基因,试图将其分为影响能量摄入的基因、影响能量消耗的基因及运用全基因组关联分析技术发现的肥胖基因三类,综合分析单纯性肥胖基因、肥胖与环境三者关系,希望能对读者理解单纯性肥胖的发病机制有所帮助.
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天津地区汉族人群rs798766单核苷酸多态性与膀胱尿路上皮癌发病风险相关性
目的：探讨rs798766单核苷酸多态性与天津地区汉族人群膀胱尿路上皮癌发病风险的关系。方法：采用等位基因特异性PCR技术对363例膀胱尿路上皮癌患者（试验组）和384例对照人群（对照组）的基因型进行分型。结果：试验组rs798766 T等位基因频率为15.3%，C等位基因频率为84.7%；对照组T等位基因频率为10.5%，C等位基因频率为89.5%，两组T等位基因频率分布存在明显的统计学差异（P=0.006；校正OR=1.53；95%CI为1.13～2.08）。与基因型C/C相比，rs798766(C/T+T/T)基因型明显增加膀胱尿路上皮癌的发病风险（P=0.006；校正OR=1.61；95%CI为1.14～2.25）；病理分层分析显示，rs798766单核苷酸多态性与膀胱癌病理分期、分级无相关性。结论：Rs798766 T等位基因明显增加天津地区汉族人群膀胱尿路上皮癌发病风险，可能是预测天津地区汉族人群膀胱癌发病风险的良好基因标记。
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后全基因组病例对照研究时代的功能研究策略
自首次报道了有关人类年龄相关性黄斑变性的全基因组关联研究（GWAS）以来，人们通过GWAS方法发现并鉴定了大量与人类复杂性疾病关联的遗传变异。但是，对这些遗传变异位点的生物学功能尚不十分清楚。本文重点介绍了在后GWAS时代，对疾病易感基因位点进行精细定位的方法和功能学研究进展。在后GWAS时代，遗传机制研究可以帮助临床深入地理解疾病的发病机制。
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乳腺癌、甲状腺癌和黑色素瘤全基因组关联分析计量和热点研究
全基因组关联研究(GWAS)是利用高通量基因芯片技术，对人类全基因组范围内常见遗传变异-单核苷酸多态性(SNP)和拷贝数变异(CNV)进行总体关联分析的研究方法[1]。国际人类基因组测序和单体型图谱工程的完成，以及经济高效的高通量基因分型技术的开展，使全基因组范围内筛检与疾病相关的序列变异成为可能，通过比较全基因组范围内所有变异的等位基因频率，从中发现与疾病相关联的序列变异[2-3]。2007年，Duggan等[4]和Murabito等[5]利用Illumina及Affymetrix的基因芯片对前列腺癌进行了GWAS，此后，越来越多肿瘤方面的GWAS研究结果陆续发表。本研究使用新的GWAS数据库之一—NHGRI，分析挖掘乳腺癌、甲状腺癌和黑色素瘤文献特征数据，以期为国内甲状腺、乳腺及皮肤肿瘤GWAS提供参考。
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妊娠期糖尿病孕妇大网膜下脂肪组织全基因组 DNA 甲基化研究
背景大网膜下脂肪组织与妊娠期糖尿病（GDM）密切相关，目前，关于 GDM 孕妇大网膜下脂肪组织全基因组 DNA 甲基化研究较少。目的研究 GDM 孕妇和无 GDM 孕妇大网膜下脂肪组织全基因组 DNA 甲基化差异，为寻找 GDM 可能的致病基因提供线索。方法选取2012年1月—2014年5月于昆明医科大学第一附属医院妇产科门诊定期产前检查并入院分娩的 GDM 孕妇3例为病例组，同期健康孕妇3例为对照组。剖宫产术中剥离大网膜下脂肪组织，提取全基因组 DNA。经变性和扩增后酶切扩增产物，将 DNA 片段与 Illumina Methylation BeadChip 芯片进行杂交。根据 Methylation Analysis Algorithms 生成各样本每个位点的甲基化水平，经过偏差校正和位点过滤，得到甲基化水平。采用 DAVID 数据库对具有显著性差异的甲基化基因进行 Gene Ontology（ GO）和 Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes（KEGG）信号通路分析。另分别选取同期 GDM 孕妇和无 GDM 孕妇各5例，验证候选基因启动子区域甲基化水平差异。结果病例组1298个基因低甲基化，1570个基因高甲基化，其中 TMEM195、TCF7L2、IGF1、IGF1R 甲基化可能与血糖调控密切相关，DGKG、NRXN3甲基化可能与体质指数（BMI）密切相关。GO 功能分析显示，低甲基化基因参与的生物学过程主要是级联反应的活性调节、细胞凋亡调节及蛋白转运等，细胞成分主要为细胞外基质；高甲基化基因参与的生物学过程主要是抗原处理和呈递、主要组织相容复合体（MHC）Ⅱ参与的抗原处理和呈递，细胞成分主要为肌动骨架蛋白、MHC 等。KEGG 信号通路分析中，富集数＞20.000的通路有抗原处理和呈递（富集数为23.142）、过氧化物酶体增殖物激活受体（ PPAR）信号通路（富集数为22.068）。分别选取参与抗原处理和呈递、PPAR 信号通路中的甲基化差异基因人类白细胞抗原 G（HLA-G）、PPARGC1A 进行验证。GDM 孕妇大网膜下脂肪组织HLA-G启动子区域甲基化水平高于无 GDM 孕妇（t ＝4.968，P ＝0.001）。两者大网膜下脂肪组织 PPARGC1A 启动子区域甲基化水平比较，差异无统计学意义（t ＝0.929，P ＝0.380）。结论 GDM 孕妇和健康孕妇大网膜下脂肪组织基因甲基化位点和水平存在显著差异，甲基化差异基因主要参与抗原处理和呈递及 PPAR 信号通路途径。
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基于cis-SNP的多位点关联性分析方法比较及其在基因表达中的应用
目的 比较不同SNP集合方法检验常见变异和罕见变异与基因表达的关联,期望找到高效和稳健的统计方法.方法 对比Burden、SKAT、SKAT-O、MiST、ReLRT和GGRF等方法,通过GEUVADIS数据基因型和基因表达数据建立模拟研究,比较不同方法的一类错误率、统计效能及运算时间.基于常见和罕见cis-SNP,进一步通过GEUVADIS数据比较各种方法鉴别表达基因的能力.结果 模拟显示各种方法在不同变异位点个数下均能很好控制第一类错误,其中ReLRT和MiST的统计效能高,MiST运算时间短.在GEUVADIS数据分析中,ReLRT找到的表达基因多.结论 各种检验方法基本都能有效控制第一类错误.模拟和实例数据显示ReLRT具有更高的检验效能,但计算速度较慢.
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糖尿病肾病遗传学研究进展
糖尿病肾病(DN)具有遗传易感性,其发生有家族聚集性和种族差异,是一种复杂的多基因疾病.既往的候选基因研究关注于已知生物学通路的靶基因,而全基因组关联研究(GWAS)技术能够高效、无偏倚地调查全基因组,有望鉴定出新的基因和病理机制.基因表达的表观遗传学调控是DN遗传易感性的一个重要原因,下一代测序技术是研究罕见变异的理想工具.遗传学研究能够提供参与DN的特定通路的信息,有助于阐明DN的病理生理机制,开发早期诊断、预防和治疗的新策略,从而降低DN的发病率和病死率.
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肥胖症遗传学研究
肥胖症日益严重威胁公众健康,其是环境和遗传因素相互作用的结果.早期的遗传学研究使用候选基因法和连锁分析寻找肥胖相关基因,收效甚微.然而,全基因组关联研究(GWAS)的出现极大地加快了发现肥胖相关基因的步伐.鉴于GWAS至今只能解释很少一部分肥胖症的遗传度(＜10％),故需要利用多种方法发现肥胖基因以促进对肥胖症的理解.
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2型糖尿病及其相关性状的全基因组关联研究
2型糖尿病(T2DM)是一种常见的以胰岛素抵抗(IR)和β细胞分泌缺陷为特征的复杂性疾病,占糖尿病群体的大多数(95％).因遗传因素在T2DM的发生发展过程中起着重要的作用[1],易感基因的发现一直是T2DM研究的热点.近年来,随着全基因组关联研究(GWAS)在复杂性状/疾病研究中的成功应用[2],T2DM的遗传学研究也取得了一系列成果.本文从T2DM发病机制及相关性状两方面对这些易感基因/位点进行总结,以期了解遗传因素在糖尿发病过程中的作用机制.
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基因组学研究在藏族高原适应遗传机制研究中的实践与运用
世居高原藏族在长期的高原低氧适应过程中,其多项生理特征显著不同于世居平原民族,这些指标变化可能与特殊环境所导致的基因组序列变异相关.近年来随着高通量测序以及全基因组关联分析等新型研究平台的迅猛发展,它们广泛应用到藏族高原适应的遗传机制的研究中.此文就基因组学领域藏族高原适应的遗传机制进展进行综述,为进一步探索高原适应机制和高原病发病机制提供参考,并为高原病的防治寻找新的思路和靶点.
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精神分裂症主要易感基因的研究进展
精神分裂症(schizophrenia,SCZ)是一种常见的、复杂的精神疾病,至今原因不明.一般认为该病是环境因素和遗传因素共同作用的结果.近年来的研究证实,遗传因素在SCZ发病过程中起着重要的作用.采用全基因组扫描与连锁分析、全基因组关联研究与连锁不平衡分析,已发现了一系列SCZ的易感基因,其中包括DTNBP1、COMT、DISC1和NRG1等.此文在简要介绍该病研究策略的同时,综述上述几种SCZ易感基因的研究进展.
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全基因组关联研究鉴定10q13与髋关节轴横截面积的遗传关联
目的 鉴定髋关节轴横截面积这一骨几何形态主要指标的遗传变异.方法 研究样本来源于美国弗雷明汉心脏病研究(Framingham heart study,FHS),共纳入5822位家系样本的参与者.所有参与者使用双能X射线仪测定骨几何结构,同时使用Affymetrix高通量芯片进行全基因组基因分型.使用千人基因组参考数据对基因型数据补缺后进行关联分析.结果 分析结果在全基因组水平(α=5.0×10-8)鉴定了一个位于10q13区域的显著关联单核苷酸多态位点(single nucleotide polymorphism,SNP)rs 1963966(P=3.17×10-8,相邻基因FRMD 4 A).生物信息学研究发现这个位点及其相邻位点在成骨细胞中具有调节启动子和增强子活性的功能,进一步证实了这个位点对髋关节轴横截面积的调控作用.结论 本研究不仅可以为阐明骨几何形态的形成和代谢提供科学依据,并能为后续的骨质疏松症相关基因功能研究奠定基础.
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全基因组关联研究在复杂性疾病遗传研究中的应用
在过去的几年中,人们应用全基因组关联研究(genomewide association studies,GWAS)对多种人类复杂性疾病及性状进行研究,如糖尿病、肿瘤、心血管疾病、神经精神系统疾病、自身免疫性疾病等,且已经鉴定出大量与之密切相关的遗传变异,为进一步探索人类复杂性疾病的遗传特征提供重要线索.但是,由于影响复杂性疾病的因素较多,许多已发现遗传变异对疾病贡献较小,作用机制尚不清楚,现全基因组关联研究亦存在许多问题.今本文就GWAS在复杂性疾病中的应用做一综述,并就其前景做一展望.
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基因测序技术的发展以及对个体化用药水平提高的影响
自基因测序技术发明之时起,就已开始运用在生命科学的研究中,对揭示生命本质的研究起到了关键作用.基因测序技术的运用推动了生命科学的发展,并由此引申了更多的科学问题;人们对未知领域的渴求又推动了基因测序技术的进步,发展出更高速、更低价的新技术.随着测序技术的逐步应用,临床个体化用药的水平有了极大的提高.基因测序技术目前已经成功应用于遗传基因多态性标志物的筛选中,使基因导向的合理用药成为可能;还成功应用于疾病组织突变位点标志物的筛查中,使肿瘤靶向用药成为可能;在病原体耐药基因突变检测中的应用,使基于细菌或病毒耐药突变的个体化用药成为可能.随着测序技术向更高通量、更高精度、更低成本的方向发展,基于基因检测的个体化健康时代将会到来.
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基于SNP互作识别类风湿性关节炎的潜在致病基因
目的 探讨单核苷酸多态性(SNP)间的上位作用对类风湿性关节炎产生的影响.方法 依据人类基因,复杂疾病相关信号通路,以及人类蛋白质互作网络识别3个不同层面互作的SNP对.采用Logistic回归模型来检测互作SNP与疾病的显著相关性.结果 分析疾病相关SNP对,获得34个潜在的类风湿性关节炎疾病风险基因,其中5个为类风湿性关节炎已知疾病基因,16个已有文献证实为疾病风险基因.结论 通过对SNP间上位效应的研究可获得类风湿性关节炎新的潜在疾病基因.
