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2014—2016年四川省B型流感病毒全基因组进化特征分析
目的 了解2014—2016年四川省B型流感病毒的流行特点,明确流行株与国际疫苗株的匹配情况及流感病毒全基因组进化特征.方法 选取2014—2016年四川省分离的29株B型流感病毒,全基因组测序后完成序列拼接,采用Bioedit、MEGA5.0软件对各基因片段进行系统发育分析及分子特征分析. 结果 2014—2015年以Yamagata系流感病毒为主,2016年以Victoria系流感病毒为主.全基因组分析表明,29株B型流感毒株中有5株发生了B/Yamagata系血凝素(hemagglutinin,HA)和B/Victoria系神经氨酸酶(neuraminidase,NA)间的重配;B/Yamagata系HA氨基酸序列与国际疫苗株B/Massachusetts/2/2012相比,进化树上group I分支毒株突变较多,所分析的15株病毒株均发生K58R、A118P、N126K、S160I、N176Y等14处氨基酸突变;2016年的11株Victoria系毒株与毒株B/Brisbane/60/2008相比,HA基因主要有2个氨基酸位点发生了共有突变(I127V、N139D).本研究中的29株分离株均未发生NA蛋白酶活性位点及耐药位点的突变.结论 2014—2016年四川省B型流感病毒两系交替流行,29株分离株中的5株出现BY/BV系间神经氨酸酶基因的重配,会导致抗原转变使疫苗失去保护效果,双组分的B型流感疫苗可能更为有效;NA重要的氨基酸位点相对保守.
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2型糖尿病易感基因研究进展
2型糖尿病(T2DM)是一个多基因遗传性疾病,每一个基因的变异在糖尿病的发生发展中都起着部分或累积的作用,而环境因素也在其中起着加速或延缓的作用.随着T2DM,有助于深化对T2DM发病机理的认识,为T2DM的治疗提供新的思路和策略.本文总结了近年来T2DM易感基因的研究进展.
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非综合征型唇腭裂病因学研究进展
非综合征型唇腭裂是人类常见的结构性出生缺陷,对患儿、家庭和社会均造成沉重负担.由于致病机制复杂,到目前为止病因尚未完全阐明.全基因组关联研究有效地发现了多个新的易感基因位点,但由于GWAS只对常见SNPs进行研究,未检测罕见变异与疾病的关联,且未考虑基因的生物学功能,因此并不能完全解释疾病的遗传度.通路分析和外显子组测序研究能够在一定程度上弥补全基因组关联研究的不足,有望为解决复杂疾病的病因学问题提供有效方案.
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阿尔茨海默病风险基因研究进展
阿尔茨海默病(AD)是常见的老年期痴呆,目前认为该病是一种遗传和环境因素共同作用的多基因疾病.早发型AD主要与淀粉样前体蛋白基因(APP)、早老素1基因(PSEN1)和早老素2基因(PSEN2)的突变有关,迟发型AD与多个基因有关,载脂蛋白E基因(APOE)是目前唯一公认的迟发型AD的风险基因.近年来,随着全基因组关联研究和二代基因测序技术的进展,越来越多的风险基因被发现.本研究将综述这些基因,并分别探讨它们在AD发病过程中的病理生理学机制.
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肥胖相关遗传基因位点的研究进展
肥胖既是独立疾病[1],又作为明确的危险因素与高血压、心脑血管疾病、糖尿病、多种癌症等非传染性慢性病的发生及死亡风险紧密相关[2],已成为全球范围内可预防性疾病负担主要来源之一.肥胖是环境因素和遗传因素共同作用的结果[3].我国一项双生子研究显示,测量肥胖以及体脂分布的相关指标BMI、WC以及WHR的遗传度分别为61％、75％和61％[4];近期一项包括88对双生子研究的Meta分析显示,人群BMI遗传度的差异范围为40％～90％[5];而另一项Meta分析显示肥胖的遗传度与人群年龄密切相关,20岁左右人群其BMI遗传度高(＞79％)[6].为此本文对国内外肥胖相关性状的易感基因位点研究,尤其是全基因组关联研究(GWAS)进展进行综述.
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结肠直肠癌全基因组关联的研究进展
结肠直肠癌(CRC)在全球的发病率和死亡率呈上升趋势.2000年CRC新增病例94.5万,2008年达到120万,平均年增加3.37％;2000年死亡病例数为49.2万,2008年达到60.9万,年均增加2.97％[1,2].2008年全球范围内CRC列男性常见肿瘤第三位,而在女性中居第二位[3].同时我国CRC发病率也呈快速上升趋势[4].2000年CRC在我国恶性肿瘤发病率中居第五位,于2007年上升至第三位.
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基因型填补的原理与方法及其在遗传流行病学研究中的应用
基因型填补(genotype imputation)是指依据已分型位点的基因型对数据缺失位点或未分型位点进行基因型预测的方法.
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后GWAS时代非综合征型唇腭裂致病基因的探索——从综合征型到非综合征型
唇腭裂是一类常见的出生缺陷,活产儿的患病率约为1/700[1].患儿因口腔颌面部结构异常,致进食、语言、生长发育及心理健康均受影响.唇腭裂按解剖结构可分为单纯腭裂(cleft palate only,CPO)和唇裂合并或不合并腭裂(cleft lipwith or without cleft palate,CL/P),通常认为两者具有不同的病因.唇腭裂患病率存在种族和性别差异,亚洲人群患病率为1.52‰[2],高于白种人的1.0‰和非洲人的0.4‰[1];男性和女性CL/P患者的比例约为2:1,而在CPO患者中这一比例约为1:2[1].
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吸烟行为相关基因的全基因组关联研究进展
烟草使用可导致人体多系统及重要器官致死致残性疾病,是重大的健康问题之一[1,2].烟草依赖已被定义为慢性成瘾性疾病,属于精神神经障碍其中一种”[3].国际上一般通过尼古丁成瘾评分(FTND量表)、精神障碍诊断和统计手册(DSM)(编码:292.0尼古丁戒断)中的相关条曰诊断烟草依赖及尼古丁依赖程度[4].多项双生子研究结果显示,吸烟行为/尼古丁依赖形成过程中与遗传相关,其遗传因素的作用分别占50％和59％[5].一项17个双生子研究的Meta分析显示,遗传因素在吸烟者尼古丁依赖形成中的作用有性别差异,男女性分别为59％和46％[6].有研究显示,由于遗传因素和其他生理及社会因素的影响,在尝试戒烟者中只有3％～5％戒烟成功[7].本文对吸烟行为相关的基因研究,尤其是相关的全基因组关联研究(GWAS)结果综述如下.
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核函数logistic回归模型在全基因组关联研究中的应用
[导读]探讨基于基因水平的核函数logistic回归模型及其在全基因组关联研究中的应用.以全基因组关联研究模拟数据为例,介绍核函数logistic回归模型在基因水平检测遗传变异与复杂性疾病之间关联的分析策略.模拟结果表明,在所有已知基因检验结果中致病位点所在基因假设检验的P值小.结果提示基于基因水平的核函数logistic回归模型能够充分提取和综合基因中多个遗传突变位点信息,降低统计学检验的自由度,同时还能够控制多种协变量因素和交互作用,在检测致病基因与疾病关联时具有一定的效能.
关键词： 核函数 Logistic回归 全基因组关联研究 -
孟德尔随机化法在因果推断中的应用
孟德尔随机化(Mendelian Randomization,MR)研究设计,遵循“亲代等位基因随机分配给子代”的孟德尔遗传规律,如果基因型决定表型,基因型通过表型而与疾病发生关联,因此可以使用基因型作为工具变量来推断表型与疾病之间的关联.近年来,MR的研究设计随着统计学方法、大样本GWAS数据、表观遗传学以及各种“组学”技术的不断发展,在探讨复杂暴露因素与疾病结局因果关联中应用日益广泛.本文对近年来出现的MR研究设计策略、可靠性评价及局限性进行介绍.
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基于基因水平主成分logistic回归模型在全基因组关联研究中的应用
探讨基于基因水平的主成分logistic回归模型分析方法及其在全基因组关联研究中的应用.以全基因组关联研究基因型模拟数据为例,介绍基于主成分的logistic回归模型在基因水平检测遗传变异与复杂性疾病之间关联的分析策略.模拟结果表明致病位点所在基因假设检验的P值在所有基因检验结果中为小.研究结果提示在全基因组关联研究中,采用基于基因水平的主成分logistic回归模型一方面能够降低检验的自由度,另一方面能够处理单核苷酸多态性之间相关性问题,在检测致病基因与疾病关联时具有一定的效能.
关键词： 主成分分析 logistic回归模型 全基因组关联研究 关联 -
后全基因组关联研究时代的肿瘤风险预测
全基因组关联研究(GWAS)是基因组流行病学研究中成功的研究策略之一.迄今GWAS已经用于200余种疾病和400余类性状研究,鉴定了1.5万余个遗传位点[1].GWAS在肿瘤遗传易感位点研究中应用广泛,在乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌、肺癌等常见肿瘤中均已报道了几十个遗传易感位点[2-5],这些位点解析了各种肿瘤的遗传基础,具有重要的病因学意义.同时,这些位点大部分位于一些功能未知区域和基因,为进一步阐明肿瘤发生机制提供了新思路,并为开发新的肿瘤药物靶标提供了候选[6].重要的是,这些发现在肿瘤预防方面具有重要的公共卫生学意义.
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全基因组关联研究中的统计分析方法
随着人类基因组计划的完成,疾病的全基因组关联研究成为可能.该类研究的数据特点是:高维、小样本.面对浩瀚的数据,传统分析方法 受到严重挑战.文中介绍全基因组关联研究中的数据分析策略和步骤,包括质量控制、分析、结果 表示等,并对全基因组关联研究的局限性和目前统计分析方法 的不足进行讨论.
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全基因组关联研究与复杂疾病风险预测的现状与展望
人类基因组计划(human genome project,HGP)的完成预示着生命科学研究进入了基因组时代,在利用基因组学方法 进行流行病学研究的过程中产生了基因组流行病学.在人群中研究与疾病发生发展或健康相关的遗传变异,即遗传标志物(genetic marker)用于疾病的预防和治疗、促进健康,是基因组流行病学的主要研究内容.
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结核病易感基因研究进展
结核病研究虽然长达几个世纪之久,但到目前为止,仍然是由单一病原菌导致死亡人数多的疾病,并且近年来呈现死灰复燃之势,为此WHO于1993年宣布结核病为新发的全球公共卫生事件.近年来,发达国家通过研制有效的抗菌药和改善社会经济条件以降低结核病发病率和死亡率,但是结核病仍为发展中国家的主要健康威胁之一.根据2009年WHO估计,2007年全球结核病新发病例为927万,其中我国约为130万[1].流行病学调查显示,不到10%的结核分枝杆菌感染者会发展成为活动性结核病,而大多数的感染者却能控制或者清除结核分枝杆菌[2].感染结核分枝杆菌能否发展成为临床症状的结核病与机体免疫状态相关,而机体的免疫状态很大程度上是由宿主基因决定的,一系列的研究已经证明宿主的遗传因素在结核病发展过程中发挥着重要的作用[3-6].
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乳腺癌全基因组关联研究的现状及其应用价值的分析方法
乳腺癌是全球女性发病率和死亡率高的恶性肿瘤[1].2012年全球女性新发乳腺癌167万例,死亡52万例.乳腺癌的疾病负担预期在发展中国家,包括中国在内,均有一个明显的增加趋势1].虽然随机对照研究系统综述结果显示:乳腺钼靶筛查后20年,相对于未筛查组,筛查组乳腺癌死亡率下降20％[2],但是由于钼靶筛查成本相对较高,即使是在经济水平相对较高的国家和地区,钼靶普查的卫生经济学评价也并未取得预期的成本效果[3-4].因此,寻找合适的高危人群进行乳腺癌筛查,即高危人群筛查策略成为乳腺癌防控领域关注的热点.全基因组关联研究(GWAS)为寻找合适的高危筛查策略提供了良好的基础.为此本文将阐述乳腺癌GWAS的现状,并基于GWAS发现的单核苷酸多态性(SNP)位点,探讨这些SNP的潜在应用价值.
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基于全基因组关联研究的中国人群肺癌风险预测模型
目的 联合使用遗传因素和吸烟信息构建中国汉族人群的肺癌风险预测模型.方法 基于中国汉族人群全基因组关联研究(GWAS)数据,根据样本地区来源将样本分为训练集(南京与上海:1 473名病例vs.1 962名对照)和测试集(北京与武汉:858名病例vs.1 115名对照).系统整理已报道肺癌易感位点,在训练集中用逐步后退法筛选具有独立效应的位点,并通过加权法估算个体遗传得分用于建模.在训练集中分别构建基于吸烟信息、遗传得分和联合使用吸烟与遗传信息的3种风险预测模型(吸烟模型、遗传效应模型和联合模型),并根据受试者工作特征(ROC)曲线、曲线下面积(AUC)、净分类指数(NRI)和整体鉴别指数(IDI)评价模型对肺癌风险预测的效能.对于构建的模型,进一步在测试集中进行验证.结果 在训练集中,联合模型、吸烟模型和遗传效应模型AUC分别为0.69(0.67 ～ 0.71)、0.65(0.63 ～ 0.66)和0.60(0.59 ～ 0.62).在训练集和测试集中联合模型的风险预测效能高于吸烟模型或遗传模型,差异有统计学意义(P＜0.001).重分类结果显示,联合模型与吸烟模型相比,在训练集中NRI增加4.57％ (2.23％ ～6.91％),IDI增加3.11％(2.52％ ～ 3.69％).在测试集中,NRI和IDI分别增加2.77％和3.16％.结论 遗传得分可以显著提高肺癌传统风险模型的预测效能.联合使用遗传因素和吸烟信息构建的中国汉族人群肺癌风险预测模型可用于筛选中国汉族人群中肺癌发病的高危人群.
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全基因组关联研究理论及其在流行病中的应用
全基因组关联研究(GWAS)利用遍布于全基因组范围的分子标记(主要为单核苷酸多态性,SNP)并借助强大统计学工具,对影响某些复杂性状如疾病易感的遗传变异进行鉴定和分析.
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江苏省居民电压依赖钾通道蛋白1基因多态性与2型糖尿病的相关性
目的 探讨江苏省居民电压依赖钾通道蛋白1(KCNQ1)基因多态性与2型糖尿病发病的关系.方法 研究对象分别来自于江苏省无锡市2007年2型糖尿病队列研究和南通市2009年慢性非传染性疾病横断面调查,共有病例2925例和对照3281名,对其进行流行病学问卷调查及体格检查,并于清晨采集空腹10 h静脉血5 ml,应用TaqMan OpenArray基因分型系统和i-PLEX SequenomMassARRAY基因分型平台进行KCNQ1基因分型.分析调整年龄、性别和BMI后KCNQ1基因4个位点多态性与2型糖尿病发病风险的关系.结果 调整年龄、性别和BMI后,KCNQ1基因rs2237897、rs2237892、rs2237895位点C等位基因的存在均增加了2型糖尿病的患病风险,相加模型的0R(95％ CI)值分别为1.41(1.30～1.54)、1.35(1.24 ～ 1.47)和1.22(1.12～1.33)(P值均＜0.05).按年龄、性别、BMI进行分层后,各层间rs2237897位点C等位基因增加了2型糖尿病的患病风险,≤56和＞56岁相加模型的0R(95％ CI)值分别为1.39(1.22～1.59)、1.43(1.28～1.60)；女性和男性的0R(95％CI)值分别为1.40(1.26～ 1.55)、1.44(1.26～1.66)；BMI＜ 24 kg/m2和≥24 kg/m2的OR(95％ CI)值分别为1.48(1.33 ～1.66)、1.34(1.17 ～1.53)(P值均＜0.05).结论 KCNQ1基因rs2237897、rs2237892、rs2237895位点多态性与江苏省汉族居民2型糖尿病的发生相关.
