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荧光免疫分析法和串联质谱法筛查高苯丙氨酸血症的临床应用
目的 探讨高苯丙氨酸血症在郑州地区的发病情况及免疫荧光分析法和串联质谱法筛查高苯丙氨酸血症的临床应用.方法 分析近年来在郑州市新生儿疾病筛查分中心同时进行荧光免疫法和串联质谱法筛查高苯丙氨酸血症的新生儿足跟血样标本.结果 免疫荧光分析法和串联质谱法在筛查、确诊、监测高苯丙氨酸血症方面有不同作用.结论 临床上需根据具体的应用情况选择不同的方法筛查、确诊、治疗高苯丙氨酸血症.
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鸟苷酸环化水解酶Ⅰ基因突变与相关表现型
鸟苷酸环化水解酶Ⅰ是四氢生物喋呤合成途径中的限速酶,四氢生物喋呤又是芳香族氨基酸羟化酶的必需辅助因子,因此鸟苷酸环化水解酶Ⅰ活性的缺陷将影响苯丙氨酸代谢和单胺类神经递质的合成.不同程度的缺陷导致不同的表现型.鸟苷酸环化水解酶Ⅰ基因突变表达的这种临床异质性,很可能与遗传方式、突变类型以及突变组合的差异有关.
关键词： 鸟苷酸环化水解酶Ⅰ 高苯丙氨酸血症 多巴反应性肌张力障碍 -
泰安市新生儿疾病筛查12周年回顾分析
目的 分析泰安市新生儿疾病筛查的发病率、分布及治疗等临床流行病学特征.方法 对1999年6月-2011年3月在泰安市辖区内所生产的新生儿673 770例进行先天性甲状腺功能低下症(CH)和高苯丙氨酸血症(HPA)的筛查.2010年8月-2011年3月对41 766例新生儿进行先天性肾上腺皮质增生症(CAH)和葡萄糖6磷酸脱氢酶缺乏症(G6PD)筛查.对筛查出的患儿免费6年治疗.结果 1999-2011年平均筛查率99.48％,覆盖率100％.检出患儿CH185例,发病率为1∶3687；HPA103例,发病率1∶6 541.41 766例新生儿检出G6PD10例,发病率1∶4 177；CAH未检出.全市86个行政乡镇、7个城区,有66个乡镇、7城区有CH患儿检出；49个乡镇、7城区有HPA检出.在保偿治疗期间患儿治疗率100％,治疗有效率100％,持续治疗率96.5％.经规范治疗的患儿体格智力与正常儿童无明显差异.大于6岁的两病患儿(不再免费治疗),70例永久性CH患儿能坚持规范治疗,47例HPA患儿定期来泰安市妇幼保健院购买无苯丙氨酸营养品的11例,其中达到规范饮食治疗的6例.结论 争取政策支持、政府重视,提高新生儿疾病筛查率和治疗率,扩展新生儿疾病筛查病种,是进一步降低出生缺陷,提高人口素质的重要措施.
关键词： 新生儿疾病筛查 先天性甲状腺功能低下症 高苯丙氨酸血症 患儿 -
四氢生物喋呤负荷试验在高苯丙氨酸血症鉴别诊断中的临床应用
目的 探讨四氢生物喋呤(BH4)负荷试验在高苯丙氨酸血症(HPA)鉴别诊断中的应用价值.方法 自2008年1月-2010年6月,27例HPA患儿采用口服BH4(20mg/kg)负荷试验.对其中血苯丙氨酸(Phe)浓度小于6 mg/dl患儿采用口服Phe-BH4联合负荷试验,结合尿喋呤分析、血红细胞二氢喋呤还原酶(DHPR)活性测定.结果 (1)在BH4负荷试验中,不同类型HPA患儿的血Phe浓度表现出各不相同的改变.27例HPA患儿中,共鉴别出5例BH4缺乏症,9例BH4反应性苯丙氨酸羟化酶(PAH)缺乏症,13例BH4无反应性苯丙氨酸羟化酶(PAH)缺乏症.(2)在22例中度苯丙酮尿症(PKU)患儿中,9例为BH4反应性PAH缺乏症.结论 BH4负荷试验在HPA早期鉴别诊断中十分重要,部分中度PKU对BH4有反应,可使用BH4替代治疗.
关键词： 四氢生物喋呤负荷试验 高苯丙氨酸血症 四氢生物喋呤缺乏症 苯丙酮尿症 -
幼儿发育落后间断抽搐8个月
该文报道1例因发育落后及癫癎而诊断为母性苯丙酮尿症(phenylketonuria,PKU)的患儿.患儿男,1岁8个月时就诊,发育落后,1岁出现癫癎,毛发黑,头围小,发育商为43,脑MRI扫描显示白质髓鞘化发育落后,双侧侧脑室增宽,枕骨大孔狭窄.染色体核型正常,血液氨基酸、酯酰肉碱谱及尿液有机酸正常.家族史调查发现患儿母亲自幼智力落后,学习困难,毛发色泽发黄,26岁结婚,婚前常规检查未见异常.患儿母亲于28岁来院检查,血液氨基酸分析发现血液苯丙氨酸显著增高(916.54 μmol/L,正常值20～120 μmol/L),苯丙氨酸羟化酶(PAH)基因c.611A＞G(p.Y204C)纯合突变,为PAH缺陷导致的PKU患者.患儿为c.611A＞G杂合突变携带者,血液苯丙氨酸正常.患儿父亲健康,PAH基因未检出突变.建议对于不明原因智力障碍的患儿需进行详细的家族史调查,对智力障碍的父母更需进行详细的临床及代谢分析,以发现亲代疾病导致的儿童脑损害,如母性PKU.
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高苯丙氨酸血症尿液生物标志物特征
目的 探讨高苯丙氨酸血症(HPA)尿液特异性生物标志物及其相互关系.方法 选取2014年1月至2017年6月期间本院正常健康儿童132例为正常对照组,另选经广东省新生儿疾病筛查中心确诊及分型137例HPA患儿为研究组,利用气相色谱质谱技术对患儿尿液有机酸分析,根据各型HPA尿液有机酸浓度水平,运用统计学进行差异性分析及相关性分析.结果 HPA患儿尿液有机酸中,苯乙酸、苯乳酸、苯丙酮酸、3-羟基苯乙酸、4-羟基苯乙酸、4-羟基苯乳酸、4-羟基苯丙酮酸、高香草酸、香草扁桃酸明显高于正常对照组,差异有统计学意义(P＜0.05),联合诊断敏感度、特异度分别为61.3％、83.3％.生物标志物之间存在相关性,尿苯丙酮酸与尿苯乙酸、尿苯乳酸及尿4-羟基苯丙酮酸呈显著正相关(r=0.56、0.80、0.67,P＜0.05);尿苯乳酸与尿4-羟基苯乳酸呈显著正相关(r=0.89,P＜0.05).结论 HPA患儿尿液苯丙酮酸、尿苯乳酸、尿苯乙酸具有较高的特异度,联合多项生物标志物可有效提高HPA确诊率,为疾病确诊、分型提供参考依据.
关键词： 高苯丙氨酸血症 苯丙氨酸羟化酶缺乏症 四氢生物蝶呤缺乏症 有机酸 -
广西地区高苯丙氨酸血症发病情况分析
目的:了解广西地区高苯丙氨酸血症(HPA)发病情况以及与国内其他省市发病率比较.方法:对2009～2011年在广西新生儿疾病筛查中心进行苯丙酮尿症筛查的424 725例新生儿以及10例确诊HPA患儿资料进行分析,并与国内其他省市报道的HPA发病率进行比较.结果:广西地区HPA发病率为1:42 472,包括经典型苯丙酮尿症、BH4反应性苯丙酮尿症以及轻度高苯丙氨酸血症,确诊患者中包括汉族、壮族人.结论:广西地区HPA发病率低于国内其他地区,不同民族HPA发病率有待总结分析.
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顺德地区新生儿先天性甲状腺功能减退症和高苯丙氨酸血症调查
目的 分析顺德地区先天性甲状腺功能减退症(CH)和高苯丙氨酸血症(HPA)的发病情况及治疗效果.方法回顾性分析顺德地区2001年7月至2012年9月260 765例新生儿CH、HPA初筛、确诊结果,对接受治疗的患儿进行随访.结果 260 765例新生儿中,确诊CH 121例,发病率1/2 155;确诊HPA 7例,发病率1/37 251,其中经典型苯丙酮尿症2例、轻～中度HPA 3例、四氢生物蝶呤缺乏症2例.所有确诊患儿经有效治疗,未见智力及体格发育障碍.结论 顺德地区CH发病率较高,HPA发病率较低;顺德地区CH初筛促甲状腺激素临界值定为8 mIU/L较为适合;早期诊断和鉴别诊断有利于指导治疗和保证疗效.
关键词： 先天性甲状腺功能低下症 高苯丙氨酸血症 发病类型 诊断 鉴别诊断 -
高效液相色谱法联合测定新生儿血中苯丙氨酸和酪氨酸的应用
目的 建立完善的高效液相色谱(HPLC)测定苯丙氨酸(phe)和酪氨酸(tyr)的方法,用于高苯丙氨酸血症和酪氨酸血症的诊断和鉴别诊断.方法 将患者血标本处理后用Aglient 1200系列高效液相色谱仪分离出苯丙氧酸和酪氨酸并计算其含量,根据苯丙氨酸、酪氨酸的浓度以及其比值诊断和鉴别诊断高苯丙氨酸血症和醅氨酸血症.结果 此种方法日间精密度均＜10％,符合本实验室对实验方法的要求,通过对489例正常新生儿的测定统计苯丙氨酸正常参考值范围为0.13～1.93 mg/dl,酪氨酸正常参考值范围为0.4～2.44 mg/dl,苯丙氨酸/酪氨酸正常参考值为0～1.81.使用高效液相色谱法和传统的时间分辨荧光法测定489例新生儿苯丙氨酸浓度,对两组数据进行两样本均数t检验,t=-5.79,P＜0.005,两组数据差异无统计学意义.结论 高效液相色谱法是一种有效的测定苯丙氨酸、酪氨酸的方法,该实验方法操作简单,特异性和精密度高,适于常规临床实验室开展.
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福建地区36例苯丙氨酸羟化酶缺乏症患儿的基因突变分析
目的 分析福建地区苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase,PAH)缺乏症患儿及父母的PAH基因突变特征.为患儿的基因诊断及父母和患儿本人提供遗传咨询和生育指导奠定基础.方法 收集36例患儿及父母的外周静脉血,应用PCR测序技术检测其PAH基因并分析该基因的突变情况.结果 在72个PAH等位基因中,63个PAH等位基因含20种致病性突变,包含3种无义突变,12种错义突变,3种剪接突变,1种同义突变和1种移码终止突变.高频突变位点主要是R241C、R408Q和EX6-96A＞G,分别占15.9％、12.7％和11.1％.其中c.189-190dupTGAC尚未见报道.28％的轻度高苯丙氨酸血症(mild hyperphenylalaninemia,MHP)基因突变型为R241C,25％的经典型苯丙酮尿症(phenylketonuria,PKU)基因突变型R408Q.结论 福建地区苯丙氨酸羟化酶缺乏症患儿PAH基因突变型有别于中国的其他区域,主要是R241C、R408Q和EX6-96A＞G.其中R241C和R408Q主要分别与MHP和经典型PKU有关.
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应用二代测序平台筛查高苯丙氨酸血症相关基因突变
目的 建立基于Ion Torrent PGM平台的高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaninemia,HPA)相关基因二代测序方法,以达到HPA早期病因诊断和鉴别诊断的目的.方法 选取3例致病突变已知的HPA患儿和1名正常对照个体为研究对象用于方法的建立;选取10例致病突变已知的HPA患儿用于方法的验证;通过AmpliseqTM多重PCR的方法扩增PAH、GCH1、PTS、QDPR和PCBD1基因的5 '和3'端非翻译区和编码区以及外显子与内含子的交界区域,经Ion OneTouchTM系统富集扩增子,后应用Ion Torrent PGM测序仪对目标区域进行检测.所得数据采用Torrent Suite v2.2软件包进行分析处理.所有变异位点经Sanger测序验证.结果 用于方法建立的4份样本数据输出总量为94.22 Mb,约99.5％的读长位于目标区域.IonTorrent PGM共检测到变异位点74个(28种),其中已知的6个致病突变全部检出;其余变异位点经数据库检索和Sanger验证55个(18种)为多态位点,13个(4种)为假阳性位点.用于验证此方法的10例HPA样本中的所有已知致病突变均成功检出.结论 与常规Sanger测序技术相比,Ion Torrent技术从代谢通路层面筛查高苯丙氨酸血症的相关基因变异,可以满足个体化诊断和治疗的医疗需求.
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江苏地区高苯丙氨酸血症患儿苯丙氨酸羟化酶基因突变谱和新突变研究
目的 应用基因测序技术对江苏地区高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaninemia,HPA)患者苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase,PAH)基因进行分析,构建江苏地区PAH基因突变谱,分析该地区基因突变的特点,为患者的基因诊断和产前诊断奠定基础.方法 应用基因测序技术对70例高苯丙氨酸患者及其父母PAH基因的第1～13外显子及两侧内含子进行序列分析.结果 在70例高苯丙氨酸患者中,共发现45种突变,其中L37P、H107R、Q267L、S391T等4种突变为首次报告.在140条染色体上共发现125个突变位点,总检出率为89.3％.突变位点分布于第2、3、5～7、9～12外显子和第2、4、7、8内含子.PAH基因突变热点区域集中于第6、7、12外显子,热点突变位点为EX6-96A＞G、R243Q、R241C.结论 江苏地区高苯丙氨酸血症患者的PAH基因突变谱与其他地区的报道不完全一致,具有地区特异性,突变谱的建立可为该地区患者的基因诊断和产前诊断提供理论依据.
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中国北方人群四氢生物蝶呤缺乏症的研究
目的探讨中国北方人群四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin,BH4)缺乏症的筛查、治疗和长期预后.方法自1992年到2005年,我院共诊治主要来自中国北方地区的高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaninemia, HPA)患者618例.采用尿蝶呤谱分析,红细胞二氢蝶啶还原酶(dihydropteridine reductase,DHPR)活性测定及四氢生物蝶呤负荷试验,对这些患者进行BH4缺乏症的鉴别诊断;确诊患者立即进行BH4、左旋多巴和5-羟色胺三药联合治疗.定期随诊患者的精神运动和智能发育情况.结果 (1)在618例HPA患者中,共鉴别出38例BH4缺乏症,而且皆表现为尿生物蝶呤显著降低,新蝶呤显著增加,红细胞DHPR活性正常,血苯丙氨酸浓度在BH4负荷后4～8小时内降至正常,即全部是6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶(6-pyruvoyl-tetrahydropterin synthase,PTPS)缺乏型, 被确诊时的年龄为2岁零1个月～13岁;(2)其中,只有27例患儿接受规律治疗并定期随诊.在经过3个月～10年的治疗后,患者的发育商或智商(development or intelligence quotient, DQ/IQ)明显提高(治疗前后分别为52±16,79±15),但智能发育各个方面并不平行;(3)通过对患儿目前DQ/IQ与治疗开始时间进行Pearson相关分析发现,二者呈明显负相关(r=-0.714, P<0.01). 结论对所有HPA患者都必须早期进行BH4缺乏症的鉴别诊断;PTPS缺乏症是中国北方导致BH4缺乏症的主要原因;PTPS缺乏症患者必须进行BH4、左旋多巴和5-羟色胺三药联合治疗,而且治疗越早,效果越好.
关键词： 高苯丙氨酸血症 四氢生物蝶呤缺乏症 6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶 预后 -
55例6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏症基因突变分析
目的 了解中国大陆6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏症(6-pyruvoyltetrahydrobiopterinsynthesis deficiency,PTPSD)基因突变谱.方法 采用PCR-限制性长度多态性及常规基因测序法,对55例PTPSD进行6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶基因(6-pyruvoyltetrahydrobiopterin syntheie gene,PTS)检测以得出基因突变类型和频率.寻找热点突变;分析基因型与临床表型的关系.结果 PTS基因突变检出率95.28%,检出18种突变类型.P87S(40.57 0A)、N52S(13.21%)、D96N(12.26%)及IVSInt-291A>G(10.38%)为热点突变,前3种突变导致严重型PTPSD.P87L为国内首次报道,发现5种新突变(Q13X、M80T,IVS4nt-2A>G、L93M、K131N).结论 N52S、P87S、D96N及IVSInt-291A>G为中国人PTS的热点突变,PCR-限制性长度多态性方法进行热点突变筛检可提高基因诊断效率.
关键词： 高苯丙氨酸血症 四氢生物蝶呤缺乏症 6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶基因 突变 -
四氢生物蝶呤负荷试验在高苯丙氨酸血症鉴别诊断中的价值
目的对高苯丙氨酸血症患者进行口服四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin,BH4)负荷试验,了解该方法在高苯丙氨酸血症中的鉴别诊断价值.方法新生儿筛查阳性以及临床诊断的高苯丙氨酸血症患儿73例(男47例、女26例),中位数年龄1.93月,进行口服BH4负荷试验(20 mg/kg).对其中血苯丙氨酸(phenylalanine Phe)浓度＜600 μmol/L者给予口服Phe-BH4联合负荷试验,同时进行尿蝶呤谱分析,红细胞二氢生物蝶啶还原酶测定.结果在BH4负荷试验或Phe-BH4联合负荷试验中,经典型苯丙酮尿症(phenylketonuria, PKU)的血Phe对BH4无反应;苯丙氨酸羟化酶缺乏引起的中度PKU的血Phe 24 h下降32.8%;BH4缺乏症患者服BH4后血Phe表现出特征性的快速下降,4 h降至正常水平,并且维持至24 h.结合其他检测结果,22例诊断为经典型PKU,39例中度PKU,12例BH4缺乏症.结论高苯丙氨酸血症是由苯丙氨酸羟化酶缺乏或者BH4缺乏所引起,早期鉴别诊断十分重要.BH4负荷试验是快速、简便的体内诊断试验,安全可靠,有较高的鉴别诊断价值.
关键词： 四氢生物蝶呤负荷试验 高苯丙氨酸血症 四氢生物蝶呤缺乏症 苯丙酮尿症 -
32例高苯丙氨酸血症鉴别诊断分析
对32例新生儿高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaninemia,HPA)进行鉴别分析.2011年1月至2013年2月,四川省新生儿筛查中心共确诊32例HPA.通过尿蝶呤谱分析、红细胞二氢蝶啶还原酶测定、BH4负荷实验和串联质谱分析,进一步鉴别诊断.32例HPA新生儿中,1例四氢生物蝶呤缺乏症,3例经典型苯丙酮尿症(classical phenylketouria,CPKU),15例轻度PKU,11例轻度HPA,1例枫糖尿病,1例希特林蛋白缺乏症.对所有HPA必须进行鉴别分析,尽早确诊和治疗.
关键词： 高苯丙氨酸血症 四氢生物喋呤缺乏症 先天性遗传代谢缺陷病 -
四氢生物蝶呤缺乏症的筛查及护理
目的对323例高苯丙氨酸血症(HPA)患儿进行了四氢生物蝶呤(BH4)缺乏症的筛查.方法采取尿蝶呤分析及BH4负荷试验.结果在323例HPA患儿中有14例为BH4缺乏,经BH4等联合治疗,取得良好效果.结论尿蝶呤分析是BH4缺乏常用的筛查方法.BH4负荷实验是临床上诊断BH4缺乏症比较可靠的方法.
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21018 母亲患苯丙酮尿症与后代先天性心脏缺损、小头畸形和发育结果的关系[英]/Rouse B…∥J Pediatr. -2000,136. -57-61
目的:确定患苯丙酮尿症的母亲可能导致后代先天性心脏缺陷伴或不伴小头畸形发生的因素以及这些因素如何影响发育. 方法:526例妇女,其血苯丙氨酸水平≥240umoL/L(采用非限制饮食期间的2次或3次血清苯丙氨酸水平的高值).如妇女已怀孕,苯丙氨酸水平在以后非妊娠期测定.无苯丙酮尿症的对照组妇女标本取自产科和有高苯丙氨酸血症妇女的家庭成员.抽取高苯丙氨酸血症(HPA)妇女的全血,取后代及外祖母血在滤纸上涂点以测定与苯丙氨酸水解酶缺陷有关的突变.
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782 630名新生儿苯丙酮尿症筛查结果分析
目的 对深圳市1998年～2008年间的782 630例新生儿苯丙酮尿症筛查结果进行分析,探讨其发病情况和发病率.方法 采集出生72小时后并充分哺乳的新生儿足跟血制成干血片,应用细菌抑制法、自动连续微量流动荧光分析技术、荧光分析法,检测血苯丙氨酸含量进行苯丙酮尿症筛查.结果 筛查出患儿27例,其中经典型苯丙酮尿症15例、高苯丙氨酸血症8例、四氢喋呤缺乏症4例,检出率为1:28 986,低于我国1985年～2001年对5 817 280例新生儿进行苯丙酮尿症筛查所得的检查率1:11 144;筛查出患儿性别比较无显著差异(χ2=0.10,P>0.05).结论 开展新生儿疾病筛查是早期发现苯丙酮尿症患儿,并及时进行治疗,避免残障儿发生的有效措施.
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高苯丙氨酸血症患儿家庭环境及其母亲心理状况的研究
[目的]研究高苯丙氨酸血症(hyperphenylalanenimia,HPA)患儿的家庭环境及其母亲的心理状况,以寻求更佳的治疗方案. [方法]选取青岛市经新生儿疾病筛查确诊的HPA患儿39例作为病例组,选取年龄、性别与病例组匹配且无躯体及精神疾病的正常儿童57例作为对照组,采用家庭环境量表中文版(FES-CV)及症状自评量表(SCL-90)进行测评及研究. [结果]1)HPA患儿家庭的矛盾性高于对照组(P＜0.05),道德宗教观低于对照组(P＜0.05),组织性明显低于对照组(P＜0.01)；2)母亲SCL-90的比较中,病例组总分、总均分、阳性项目数、躯体化、人际关系、抑郁、精神病性因子得分均高于对照组,阴性项目数得分低于对照组,差异均有统计学意义(P＜0.05),强迫症状得分高于对照组,差异有高度统计学意义(P＜0.01)；3)依从性不同的两组HPA患儿在家庭环境及SCL-90的比较中,各项统计指标均无统计学意义(P＞0.05). [结论]在HPA患儿的治疗过程中,针对其家庭环境及母亲心理存在的问题进行必要的心理干预,有利于改善HPA患儿的治疗效果.
