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享廷顿病的诊断
享廷顿病(Huntington's disease,HD)是一种常见的、进展性、致命性的中年发病的常染色体显性遗传的神经变性疾病.1872年Geoge Huntington对其作出了经典的描述:HD的家族性特点和临床三联征(运动失常、情感障碍和认知损害),仍然是HD临床诊断的基础.1983年HD是第一个被定位于染色体位点的基因,极大地推动了连锁分析,为预测性检查提供了分子学工具.经过10年的努力,突变的原因(CAG三核苷酸重复扩展)被鉴定出来.此后,HD的研究对表型--基因型的相互关系、遗传学检查(特别是症状前检查)和神经变性的发病机制产生了重大的影响.
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一个常染色体显性遗传低频感音神经性聋家系听力学及遗传学特征分析
目的 分析一个常染色体显性遗传性聋家系的临床听力学特征及遗传规律.方法 对一个常染色体显性遗传低频感音神经性聋家系28名成员进行病史采集、体检及纯音测听、声导抗检杳并绘制系谱图.其中,5名患者进行耳声发射、听性脑干反应检查,2名患者进行前庭功能及颞骨CT扫描检查以排除听神经病及听觉系统的其他病变.全部成员均应用微卫星标记对DFNA21个位点23个基因进行初步筛查,数据分析采用连锁分析方法.结果 该耳聋家系(命名为BJ-L046)遗传方式为常染色体显性遗传,耳聋患者表现为迟发型的、渐进性的、以低频下降为主的听力损失,发病年龄5～28岁,早期以低频损失为主,听力曲线呈上升型,随着年龄增长逐渐累及全频听力,听力曲线由上升型变为平坦型.全部家系成员FNA21个位点23个基因筛查均为阴性.结论 该耳聋家系为常染色体显性遗传方式,表现为低频感音神经性聋,数据连锁分析无阳性发现,初步排除了21个DFNA位点23个已知基因.
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应用分子标记对Duchenne型肌营养不良胎儿的产前基因诊断
目的:对未知遗传类型的Duchenne肌营养不良(DMD)家系早期妊娠风险胎儿进行产前基因诊断,确定能否接续妊娠,并探讨检测技术.方法:通过TRIzol方法从孕妇羊水中提取胎儿DNA,用Promega提血试剂盒提取家系其他成员外周血中的DNA.选取Xp21.1区附近的6对荧光引物对12个样本DNA进行PCR扩增和多态性连锁分析,以确定风险X染色体;通过DMD50和SRY 2对引物的多重PCR扩增确定胎儿性别.连锁分析与性别鉴定相结合对胎儿进行产前诊断.结果:发现该胎儿为1正常女胎,未携带风险X染色体,且胎儿产后复查结果与产前检测一致.结论:这种方法提示对缺失或/和非缺失型DMD风险胎儿的检测可一步完成,而且扩大了基因的检测范围,诊断结果更为准确可靠.
关键词： Duchenne肌营养不良 连锁分析 产前基因诊断 -
一个先天性甲状腺功能亢进症家系的排除性定位分析
目的 对一个常染色体显性遗传的先天性甲状腺功能亢进症家系,进行与已知致病基因TSHR和THRB的连锁分析以确定此家系致病基因是否为这2个已知基因.方法 选择3个与TSHR和THRB紧密连锁的微卫星标记物D14S74、D3S2338和D3S1266,进行微卫星标记的基因连锁分析,采用Genemapper 3.5软件分析数据. 结果 3个微卫星标记物的LOD值均小于1,显示该家系致病基因与这3个位点均不连锁,提示该家系可能存在新致病基因. 结论 常染色体显性遗传类型的先天性甲状腺功能亢进症可能有新致病基因.
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心血管疾病遗传连锁分析及发病风险因子的研究
心血管疾病是一种严重危害人体健康的多发性疾病,其发病一般是由多基因与环境因素相互作用的结果,具有复杂疾病的特征.应用受累同胞对连锁分析H-E方法,对来自美国的330个家系4692个个体22个染色体的群体与心血管疾病家系数据,进行初步的疾病连锁定位分析及发病风险因子的研究.结果显示,每日饮酒量(Agpd)、收缩压(Stbp)、甘油三酸酯(Trgc)和是否高血压(Chbp)是心血管疾病发病风险因子,并且提示遗传标记位点Chromosomel:GGAT2A07、ATA20F08、GATA48B01、GATA29A05、203yg9,Chromosome2:ATA27H09、GATA4E11、GATA27A12,Chromosomel0:GGAT1A4、GATA115E01、GGAA2F11、GATA64A09等与心血管疾病性状位点连锁.
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发展性阅读障碍的遗传基础
发展性阅读障碍是儿童中常见的学习障碍.研究者使用连锁分析、关联分析、全基因组扫描等分子遗传学方法对阅读障碍的产生机制进行了深入的探讨.目前,有关阅读障碍的分子遗传学研究表明1、2、3、6、15、18号染色体和X染色体与阅读障碍有关,而且研究者已在15号染色体的15q21区域发现了第一个阅读障碍的候选基因.
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特发性癫痫基因定位的研究进展
近几年来,特发性癫痫的基因定位研究取得了很大的进展,通过连锁分析已定位了20多个染色体位点,少数致病基因已经被证实并克隆.其中钾离子通道亚单位、钠离子通道亚单位以及烟碱乙酰胆碱受体亚单位的编码基因突变均有报道.这些发现提示了配体门控和电压门控离子通道在特发性癫痫病因学上的重要地位.
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应用遗传连锁分析法对伴传导功能障碍的扩张型心肌病家系致病基因的定位
目的:对一个常染色体显性遗传扩张型心肌病(familial dilated cardiomyopathy,FDCM)家系进行基因定位.方法: 收集FDCM 家系, 对该家系成员进行详细心血管内科检查确诊为扩张型心肌病,且伴发有传导功能障碍;采集外周血3～5 mL,并抽提基因组DNA;选取与该表型相关的已定位区间CMD1A(1q21.2-q21.3),CMD1H(2q14-q22), CMD1E(3p22-p25)和CMD1F(6q22-23)内的共计18个微卫星DNA标记,在该家系中进行排除性定位分析;后,进行全基因组扫描及连锁分析.结果:①已定位区间的18个微卫星DNA标记位点的LOD值均<-2,证实该家系与已知DCM位点不连锁;②全基因组扫描及两点连锁分析结果显示,该家系致病基因位点与遗传标记D3S1614(3q26)连锁, 在θ= 0时得到大LOD值2.68.结论: 该家系与已知的4个DCM位点均不连锁,其致病基因位于D3S1614(3q26)附近的一个新位点.
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荧光多重PCR对α地中海贫血的基因诊断
目的:建立一种快速、灵敏的α地中海贫血诊断方法.方法:应用荧光引物对正常人和患者进行多重PCR,同时扩增α1和α2珠蛋白基因和内对照β肌动蛋白(β-actin),用Perkin Elmer ABI PRISMTM377 DNA Sequencer自动分析结果,并对所得数据进行统计.用连锁分析的方法PCR扩增同一批模板α2珠蛋白基因上游的(CA)n,跑变性胶并将结果与前一种方法对照.结果:荧光多重PCR自动分析和扩增(CA)n连锁分析得出的结论与实际情况完全相符,结果判断容易.结论:荧光多重PCR法灵敏、简便,单管内就能完成,适合运用于α地中海贫血的快速诊断,并有可能运用于移植前诊断和母体外周血分离胎儿有核红细胞产前诊断.
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IgA肾病分子遗传学研究新进展
IgA肾病(immunoglobulin A nephropathy,IgAN)是常见的原发性肾小球肾炎,也是引起终末期肾脏疾病的一个重要原因.其具体的发病机制尚不明确,许多研究证实其与遗传易感性有关,属于多基因病.连锁分析发现IgAN与染色体6q22-23和2q36等连锁,关联研究发现多个候选基因(如血管紧张素转换酶基因、Fcα受体基因、人类白细胞抗原基因等)与IgAN相关.近年来,随着分子遗传学和人类基因组计划的进展,遗传因素在IgAN中的致病作用越来越受到人们的关注.
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应用连锁分析对杜氏/贝氏肌营养不良症家系进行快速携带者检测和产前基因诊断
杜氏/贝氏肌营养不良症（Duchenne/Becker muscular dystrophy,DMD/BMD）是X连锁隐性遗传病.
关键词： DMD基因 (CA)n短串联重复序列多态性 连锁分析 携带者检测 产前基因诊断 -
全身性癫痫伴热性惊厥附加症家系GABRA1基因测序分析
目的 对全身性癫痫伴热性惊厥附加症(GEFS+)2家系进行基因定位,并对侯选基因GABRA1进行测序分析.方法 用连锁分析的方法对GEFS+家系进行研究;设计GABRA1外显子-内含子交界处全部11对内含子引物,采用Sanger双脱氧链终止法,对GABRA1 PCR测序.结果 在5q34区域大LOD值3.815.GABRA1基因测序显示外显子4有一T/C多态性.结论 GEFS+致病基因在5q34区域取得了肯定的连锁关系.在该研究的2家系未发现GABRA1基因的突变;所显示的单个碱基多态性对其他癫痫家系的连锁分析及其他癫痫综合征分子遗传学机制的研究均有意义.
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高度近视的遗传学研究进展
高度近视也称作病理性近视,目前其病因不明,研究显示其与遗传因素有密切关系.本文从遗传学的角度出发,对可能与高度近视及近视连锁或相关的位点、已克隆的致病基因、致病基因可能的致病机制等方面进行综述.
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原发性高血压易感基因座位定位研究:全基因组扫描和连锁分析
目的:原发性高血压是一种由遗传和环境因素共同作用而发病的多基因遗传病.本研究采用全基因组扫描和连锁分析法,在大样本量的中国人高血压家系中,进行原发性高血压易感基因座位的定位研究.方法:研究对象为79个原发性高血压核心家系,共393名成员,其中高血压患者279人,共组成283个患病同胞对.所有对象均为汉族,都来自上海地区.从外周血细胞中抽取基因组DNA,共393份样本.采用多色荧光标记的微卫星基因座位扩增引物试剂盒(ABI PRISMTM Linkage Mapping Kit, Perkin-Elmer)进行多重PCR扩增,PCR产物用ABI 373测序仪走电泳.分别用Genescan 672和Genotyper 1.1.1进行基因扫描和分型.共对240个微卫星基因座位进行了扫描,这些座位分布在22条常染色体和X性染色体,平均扫描密度(遗传距离)为15 cM.采用GENEHUNTER软件,进行两点和多点连锁分析.结果:发现6个微卫星基因座位与高血压存在紧密连锁关系(P＜0.05),它们分别分布在2、3、8和15号染色体上.其中有两个座位在2号染色体长臂上.多点分析结果显示,D2S142座位的NPL分数值高达2.962(P=0.0015).结论:2号染色体长臂某一区段内发现两个阳性连锁位点,两者间距离仅约10 cM.近国外一项全基因组连锁分析研究(Circulation 1999, 99:1407-1410)报道的与收缩压有关的一个阳性连锁位点,与本染色体区段十分接近.因此,2号染色体长臂的这区段内很可能有高血压易感基因存在.一项针对这一染色体区段的精细定位正在进行中.
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高密度全基因组单核苷酸多态芯片研究进展及其在肿瘤研究中的应用
单核苷酸多态(single nucleotide polymorphism,SNP)由于其密度高、分布广已成为新一代遗传标记系统,并被寄希望于在后基因组研究时代发挥重要的作用.高密度全基因组SNP芯片的推出,不仅使SNP的基因分型更加快捷、经济、高通量,而且使从基因组整体水平同时考察遗传学的差异或变化成为可能,被广泛应用于各个研究领域,包括采用连锁分析和关联分析策略定位肿瘤易感基因,杂合性丢失分析定位抑瘤基因或寻找肿瘤分子标志等方面.
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3个单纯型发作性运动诱发性运动障碍家系的致病基因定位
目的 在3个中国汉族单纯型发作性运动诱发性运动障碍(paroxysmall kinesigenic dyskinesia,PKD)家系中确定其疾病基因所在区域.方法 在已知的PKD连锁区域16p12.2-q22.3选取14个微卫星遗传标记对37位家庭成员进行基因分型,用Linkage和Genehunter等软件进行连锁分析并构建疾病单倍型.结果 连锁分析及单倍型分析将致病基因定位于D16S3133～D16S3044(16p12.1-q12.1)之间11.2 cM的区域.结论 3个汉族单纯型PKD家系的致病基因被定位于D16S3133～D16S3044(16p12.1-q12.1)之间,与初的婴儿惊厥及阵发性舞蹈手足徐动症(infantile convulsions and paroxysmal clboreoathetosis,ICCA)的位点重叠.
关键词： 发作性运动诱发性运动障碍 基因定位 连锁分析 -
NMDA受体NR1亚单位基因与精神分裂症的连锁分析
目的 了解N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体NR1亚单位基因与精神分裂症的连锁关系.方法 选取NR1亚单位基因所在区域的2个微卫星标记D9s1838和D9s1826,对94个符合美国精神障碍诊断与统计手册第4版精神分裂症诊断标准(DSM-Ⅳ)的中国汉族精神分裂症受累同胞对及家系成员共376个个体作基因分型,其中男性194名,女性182名.采用美国国立精神卫生研究所(NIMH)制订的《遗传研究诊断问卷》(DIGS),对家系成员躯体和精神状况进行评定;采用NIMH制订的《遗传研究家族问卷》(FIGS)了解家系结构.选用GENEHUNTER 2.1软件对分型资料进行非参数连锁分析.结果 两点、多点非参数分析大LOD值均位于D9s1826,分别为1.70(P=0.050),2.08(P=0.015),两者均大于验证性连锁阈值1.2.结论 NR1基因区域微卫星标记与精神分裂症存在验证性连锁关系,提示NR1基因可能为精神分裂症的易感基因之一.
关键词： 精神分裂症 N-甲基-D-天冬氨酸受体 遗传标记 基因 连锁分析 -
一个遗传性痉挛性截瘫家系的致病基因定位研究
目的对一个含5代、19个患者的常染色体显性遗传性痉挛性截瘫(Autosomal Dominant Pure Hereditary Spastic Paraplegia,ADPHSP)的黑龙江家系进行致病基因的定位.方法全基因组扫描和连锁分析技术.结果我们将这一家系的致病基因定位于15q11.1-q12,SPG6的位点(LodScore 4.55).结论在我国也有SPG6位点基因所致的ADPHSP.
关键词： 常染色体显性单纯型遗传性痉挛性截瘫 连锁分析 基因定位 -
强直性肌营养不良症致病新位点的阶段性研究
目的研究强直性肌营养不良症(MD)是否存在致病新位点及可能的致病新位点的位置.方法以中国上海地区一个较大的MD家系的31名成员为研究对象,抽取血样后首先进行MD1及MD2位点PCR扩增,并PAGE电泳检测;对该家系的部分成员血样进行MD1位点克隆和测序检测,在MD1和MD2位点未显示异常之后,采用全基因组扫描技术为平台的连锁分析方法,计算LOD值,以判定某些可能与MD连锁的基因位点.结果该家系31名成员的血样MD1及MD2位点未显示寡核苷酸串的异常扩增;并经参数型连锁分析,其MD1及MD2位点两侧微卫星标记的LOD值均小于0.3,在D1S484、D2S486、D5S641、D5S471、D5S436、D6S434、D12S79、D14S70、D14S292位点得到的LOD值分别为1.9393(θ=0.0)、1.2857(θ=0.1)、1.1064(θ=0.1)、1.4488(θ=0.0)、1.1298(θ=0.1)、1.6851(θ=0.0)、1.3882(θ=0.1)、1.1212(θ=0.1)、1.7720(θ=0.0).提示这些标记可能与MD存在连锁关系.结论强直性肌营养不良症(MD)极可能存在致病新位点,并且致病新位点可能存在于以上微卫星标记处.
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中国人群瘢痕疙瘩家系易感基因位点与染色体7p11的连锁分析
目的探讨中国人群瘢痕疙瘩家系易感基因位点是否与7p11存在连锁关系.方法从1个5代发病的中国人群瘢痕疙瘩大家系中选出32名具有较高遗传学研究意义的成员作为研究对象,采集他们的外周静脉血样,提取基因组DNA,参照国外近相似研究的方法,在染色体7p11上选取已知的4个大两点LOD值的微卫星为遗传标记,经PCR扩增,产物基因分型,再进行连锁分析.结果在重组率θ=0～0.1时,这些微卫星标记的两点LOD值都小于-2,排除这些标记与染色体7p11的连锁关系.结论首次发现了中国人群瘢痕疙瘩家系的易感基因位点不在染色体7p11上的遗传学证据,说明瘢痕疙瘩易感基因位点存在异质性.
