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多发性骨髓瘤髓外复发研究进展
多发性骨髓瘤(MM)是一种浆细胞恶性增殖性疾病,以骨髓中克隆性浆细胞异常增生、积聚,并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白)为特征.目前认为,MM仍是一种不可治愈的疾病.近年来MM患者髓外复发的发生率有上升趋势,尤其是在接受造血干细胞移植和新型靶向药物治疗后.本文重点就MM髓外复发的发病率和发病机制、髓外骨髓瘤细胞的特征及其对治疗的反应和预后的研究进展作一综述.
关键词： 多发性骨髓瘤 多发性骨髓瘤髓外复发 多发性骨髓瘤发病机制 -
SDF-1/CXCR4与多发性骨髓瘤溶骨性病变的关系
多发性骨髓瘤(MM)患者的溶骨性破坏是主要的临床问题,其机制与骨髓瘤细胞或骨髓微环境的细胞产生破骨细胞激活因子刺激破骨细胞生成有关,SDF-1a是骨髓瘤骨病发病中的一个重要因子,也是治疗多发性骨髓瘤骨病潜在的靶目标.本文就SDF-1/CXCR4的结构,SDF-1/CXCR4在MM患者骨微环境中的表达及对破骨细胞的作用、血浆SDF-1和骨髓瘤细胞CXCR4的表达与MM溶骨病变及预后的关系、SDF-1/CXCR4是治疗骨髓瘤骨病的潜在靶标进行了综述.
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骨髓瘤肾病的治疗研究进展
多发性骨髓瘤是指骨髓中浆细胞异常增生所引起的恶性增殖性疾病,其临床特征是患者血清或尿液中出现过量的单克隆免疫球蛋白或其片段,进而导致相关器官或组织损害.骨髓瘤肾病是多发性骨髓瘤的常见并发症,且是其主要的致死原因之一,临床表现包括蛋白尿、管型尿和急慢性肾衰竭等.早期诊断和采取适当治疗方案对这类患者总体预后有极大改善的意义.本文就骨髓瘤相关性肾功能损害的新诊疗研究进展进行简述,为临床医学治疗研究提供参考.
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骨髓瘤干/祖细胞是治疗多发性骨髓瘤的新靶标
多发性骨髓瘤(multiple myeloma)是一组异质性的肿瘤细胞群体,其中一小部分比例的骨髓瘤干/祖细胞是骨髓瘤不断生长和繁殖的根源,识别并根除这部分细胞是成功治疗MM的关键所在.本文对骨髓瘤干/祖细胞的起源、识别/免疫分型、信号传导机制以及针对该类细胞的靶向治疗进行综述.
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微小残留病灶在多发性骨髓瘤中的临床意义及其检测方法
多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)患者的治疗效果在过去十年中逐步提升,具体表现为无进展生存期及总生存期的延长,许多患者经治疗后可达到完全缓解.同时,大多数研究表明,微小残留病灶(minimal residualdisease,MRD)的相关信息可代替总生存率评估不同治疗方案的有效性.近年来,多参数流式细胞术、聚合酶链式反应、二代测序技术及PET/CT等检测MM患者MRD的高敏感试验也在逐步开展.本文仅就MRD的临床意义及上述4种检测方法各自的特征作一综述.
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克拉霉素治疗多发性骨髓瘤的研究进展
克拉霉素是新一代14元环大环内酯类抗生素,主要用于抗感染治疗.自1997年以来,多项临床试验结果表明,克拉霉素联合用药能显著提高多发性骨髓瘤患者的反应率,延长患者无进展生存期.这个发现使得克拉霉素在多发性骨髓瘤上的作用受到了重视.它为复发难治型多发性骨髓瘤患者增加了一种新疗法,也为多发性骨髓瘤的治疗提供了一种新思路.但是克拉霉素治疗多发性骨髓瘤的相关机制,目前还不清楚,尚需进一步进行探索研究.本文就克拉霉素治疗多发性骨髓瘤的现状及可能的治疗作用机制作一综述.
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miRNA是多发性骨髓瘤基因治疗潜在的靶标
近几年研究发现,miRNA在细胞的生命活动中起着重要的调节作用,包括细胞的分化,增殖,凋亡,转移,存活等方面.很多研究将异常表达的miRNA作为恶性肿瘤发病、进展和转移的重要调控因子.miRNA通过多种途径调节转录后因子,从而起到抑癌或致癌的作用.本文总结当前关于miRNA在多发性骨髓瘤发生发展、转移及耐药中的研究进展,为多发性骨髓瘤的治疗开辟新途径.
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序贯两次自体外周血造血干细胞移植治疗初治多发性骨髓瘤
为了初步评价序贯自体造血干细胞移植(T-APBSCT)治疗MM的疗效,对3例初治多发性骨髓瘤(MM)患者经正规化疗后进行序贯两次T-APBSCT,初次移植:动员方案为环磷酰胺(CTX)联合G-CSF 5μg/(kg·d),预处理方案为大剂量马法兰;第二次移植:动员方案为CTX+足叶乙甙联合G-CSF,预处理方案为大剂量马法兰±全身照射.3例序贯两次移植的间隔分别为31、15和27周.两次移植回输的单个核细胞数分别为4.7×108/kg、2.798×108/kg、6.08×108/kg和1.67×108/kg、2.798×108/kg、4.28×108/kg;CD34+细胞分别为3.25×106/kg、9.6 x106/kg、5.91×106/kg和6.9×106/kg、9.6×106/kg、5.91×106/kg.结果表明:所有患者的造血均快速重建,每两次移植后中性粒细胞数≥1×109/L的时间为12、0、10天和12、25、0天,血小板数≥20×109/L的时间分别为12、0、10天和11、25、20天.随访时间44(19-58)月,2例存活(1例完全缓解,1例于处于平台期),1例于T-APB-SCT后58月死亡.结论:两次序贯自体外周血干细胞移植是治疗多发性骨髓的有效手段,动员方法简便安全,患者对预处理方案耐受性好,值得临床进一步研究探索.
关键词： 外周血干细胞移植 序贯自体外周血造血干细胞移植 多发性骨髓瘤 -
减低强度预处理异基因造血干细胞移植治疗多发性骨髓瘤的临床研究
本研究探讨减低强度预处理异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)治疗多发性骨髓瘤(MM)的疗效和安全性.采用减低强度预处理的allo-HSCT治疗北京军区总医院2011年1月至2012年1月收治的3例多发性骨髓瘤患者,供者全部为HLA全相合亲缘性同胞,供者接受粒细胞集落刺激因子(G-CSF)动员,采用骨髓加外周血干细胞联合移植,预处理方案为降低预处理强度的氟达拉滨联合马法兰及抗人胸腺细胞球蛋白等,移植物抗宿主病(GVHD)预防采用经典的环孢菌素A(CsA)联合氨甲蝶呤(MTX),移植后3个月进行预防性供者外周血干细胞输注,输注单个核细胞数(MNC)为0.2×108/kg,移植后观察患者毒副反应、GVHD和无病生存等情况.结果显示:3例患者均获造血重建,中性粒细胞数≥0.5×109/L及血小板数≥20×109/L的平均时间分别14.3 d及15.3 d,植入证据检测为100％完全供者造血,随访至2013年1月,中位随访时间13个月(12-15个月),无1例合并GVHD、感染等严重并发症,全部患者目前仍处于完全缓解状态,长无病生存时间已达15个月.结论:减低强度预处理的allo-HSCT对MM是一个有效方法,该方案安全系数大、疗效确切,早期进行移植完全缓解率高,患者有可能长期生存.该方案可作为MM治疗的关键技术在临床广泛开展.
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实时定量PCR监测多发性骨髓瘤患者自体造血干细胞移植后微小残留病
为了探讨应用实时定量PCR方法在监测多发性骨髓瘤患者造血干细胞移植后微小残留病(minimal residual disease, MRD)中的作用,利用SYBR Green Ⅰ荧光染料,采用实时定量PCR方法,以IgH为标志,对8例多发性骨髓瘤和1例Waldenstrm巨球蛋白血症患者自体外周血干细胞移植(autologous peripheral blood stem cell transplantation, APBSCT)前后的IgH(immunoglobulin heavy chain, IgH)基因重排进行定量分析.结果发现,IgH基因重排拷贝数在APBSCT前后分别为3108±1043,594±660,两者差异有显著性(P<0.05),与患者骨髓浆细胞比值和外周血M蛋白量成正相关(r=0.86,P<0.05),并对1例复发患者进行连续检测,结果与临床相符.结论:实时定量PCR方法对IgH基因重排定量分析,可以作为判断多发性骨髓瘤治疗疗效的一种检测方法,并对患者的预后判断也有意义.
关键词： 实时定量PCR 免疫球蛋白重链 微小残留病 自体外周血干细胞移植 多发性骨髓瘤 -
抗原致敏、GM-CSF基因修饰的树突状细胞诱导免疫杀伤多发性骨髓瘤细胞U266的研究
本研究探讨负载有多发性骨髓瘤细胞U266可溶性抗原并携带外源基因粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的树突状细胞(DC),在体外激活自身T淋巴细胞形成细胞毒T淋巴细胞(CTLs)对U266细胞的杀伤作用.用U266可溶性抗原致敏DC,再用含有外源基因GM-CSF的腺病毒感染DC,将所得的DC与T细胞混合培养以形成对U266具有特异杀伤作用的CTL,后通过测定乳酸脱氢酶(LDH)以计算CTL对U266的杀伤率.结果表明:负载抗原及外源基因组、负载抗原组和对照组之间的杀伤率存在显著差异(n=3,F:10.939,P<0.05);两两比较表明,负载抗原及外源基因组的杀伤率高于其它两组(P<0.001),且负载抗原组高于对照组(P<0.001).结论:以U266可溶性抗原致敏的DC可诱导出对U266具有特异杀伤作用的CTL,当所致敏的DC通过腺病毒感染而带有外源基因GM-CSF时,所诱导的细胞毒杀伤反应则进一步增强.
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负载U266细胞抗原的树突状细胞诱导T细胞的抗骨髓瘤活性
本研究探讨负载骨髓瘤U266细胞裂解物的树突状细胞(DC)瘤苗活化的T细胞对U266细胞的体外杀伤作用.用密度梯度离心法分离外周血单个核细胞,然后分别用含重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、重组人白细胞介素-4(IL-4)的AIM-V无血清培养液和含胎牛血清的RPMI 1640培养液体外诱导培养DC,用MTT法检测负载U266细胞全抗原的DC活化的T细胞对U266细胞的杀伤作用.结果表明:健康人外周血来源的单个核细胞用无血清培养液和含血清培养液诱导培养均可得到足够数量的DC,这两种培养液培养的DC在表型上无明显差异.分别用负载U266细胞全抗原的DC+IL-2、成熟DC+IL-2和单独应用IL-2刺激后的T细胞与U266细胞共培养,其对U266细胞的杀伤作用逐渐减弱,负载U266细胞全抗原的DC+IL-2刺激后的T细胞较成熟DC+IL-2刺激后的T细胞对U266细胞的杀伤作用明显,且T细胞对U266细胞的杀伤率随效靶比的增加而升高.结论:用GM-CSF、IL-4诱导培养健康人外周血单个核细胞可以得到不成熟的DC,体外负载U266细胞全抗原的DC可以刺激自体T细胞增殖并能杀伤U266细胞.
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沙利度胺对人外周血单个核细胞免疫正调控作用
本研究观察沙利度胺对外周血单个核细胞(PBMNC)增殖、淋巴细胞亚群、细胞因子分泌及其杀伤活性的影响,探讨沙利度胺治疗MM的免疫调节机理.用MTT法检测PBMNC的增殖及杀伤活性,用流式细胞术检测淋巴细胞亚群的变化,用ELISA方法检测培养上清中细胞因子的浓度.结果表明:与阴性对照组相比,沙利度胺可明显刺激正常人PBMNC中CD8+T、NK细胞的增殖,显著增加IL-6的分泌,减少IFN-γ的分泌,不影响IL-2 、IL-10的分泌;在同一效靶比时,5 μg/ml的沙利度胺可明显增强PBMNC的杀伤活性(P＜ 0.01),效靶比为40∶ 1时沙利度胺组杀伤活性强.结论:沙利度胺主要刺激PHA活化后的正常人PBMNC中CD8+T、NK细胞的增殖及IL-6的分泌来增强PBMNC的杀伤活性,通过增强细胞免疫功能发挥抗骨髓瘤作用.
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多发性骨髓瘤细胞的免疫表型特点
为了解多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)细胞的免疫表型特点,采用三色免疫荧光直接标记法和流式细胞术对20例MM患者的骨髓标本进行了免疫分型检测.研究结果发现,每例病人骨髓细胞中均可见一群异常的细胞;CD45/SSC值较有核红细胞大;CD45阴性或弱阳性;CD38强阳性;CD19均为阴性;多数标本CD56阳性;少数标本胞浆k(ck)或胞浆λ(cλ)阳性及CD20阳性.检测的所有标本除三分之一为CD56-外,均无正常浆细胞的表型(CD19阳性,CD56阴性).结论:流式细胞术是确定MM细胞的有用的方法,对MM患者骨髓细胞进行免疫表型分析有助于MM的准确诊断及治疗的监测.
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体外沙利度胺抑制骨髓瘤细胞生长及其机制的研究
为了解沙利度胺对初治和复发难治多发性骨髓瘤患者离体瘤细胞生长的影响及其机制,用甲基纤维素集落培养法观察不同浓度沙利度胺对初治、复发难治多发性骨髓瘤患者瘤细胞集落形成的影响,用IL-6依赖性细胞系和流式细胞术检测200μg/ml沙利度胺作用下骨髓瘤细胞自分泌IL-6和瘤细胞表面IL-6受体的变化.结果表明,当沙利度胺浓度分别为75和100μg/ml以上时对初治骨髓瘤细胞和复发难治的多发性骨髓瘤细胞集落形成有抑制作用,这种抑制作用随着沙利度胺浓度的增加而增强.沙利度胺浓度为200μg/ml时,骨髓瘤细胞自分泌IL-6的浓度在初治组和复发难治组分别为(148.5±96.7)ng/ml和(286.2±189.1)ng/ml,明显低于沙利度胺作用前的水平(P＜0.001和＜0.05).沙利度胺浓度为200μg/ml时骨髓瘤细胞表面IL-6受体水平在初治组和复发难治组分别为16.7%和20.2%,明显低于沙利度胺作用前的水平(P＜0.001和＜0.05).结论提示,沙利度胺不仅对复发难治患者的多发性骨髓瘤细胞体外生长有抑制作用,对初治患者也有作用.此外,体外沙利度胺可以抑制瘤细胞IL-6分泌和减少瘤细胞表面IL-6受体表达,这可能是沙利度胺治疗多发性骨髓瘤有效的机制之一.
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多发性骨髓瘤血管新生的体外研究
探讨多发性骨髓瘤细胞系培养上清液对人骨髓来源内皮细胞系(HBMEC)的增殖、迁移及血管新生的作用.用含2%胎牛血清(FBS)的RPMI 1640培养液培养骨髓瘤细胞系获得上清液,将此培养液培养HBMEC,研究其对HBMEC的增殖及迁移的影响,并将此液放入含有携带HBMEC微珠的三维纤维蛋白中,研究其对血管新生的影响.结果表明,与含2%FBS的RPMI 1640培养液比较,骨髓瘤细胞系培养液对HBMEC的增殖有明显促进作用(P＜0.001),并促进HBMEC的迁移,诱导毛细血管管腔的形成(长度及宽度)(P＜0.001).结论:骨髓瘤细胞系可能通过分泌某些细胞因子促进HBMEC增殖、迁移及血管新生.
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多发性骨髓瘤中p15INK4B和p16INK4A基因高甲基化的检测
为探索p15INK4B和p16INK4A基因在多发性骨髓瘤中的甲基化的表达,采用敏感的甲基化特异的MSP-PCR测定方法,检测了24例多发性骨髓瘤(MM)p15INK4B和p16INK4A基因甲基化的情况.结果显示,MM中p15INK4B和p16INK4A基因甲基化发生率分别为70.8%(17/24)和58.3%(14/24),产物分别为148 bp和150 bp的片段,其中2例Ⅱ期和2例Ⅲ期的有浆细胞瘤的MM患者发生2个基因同时甲基化,有5例2个基因都没有发生甲基化.这5例的瘤细胞均为分化较成熟的小浆细胞.结论提示,p15INK4B和p16INK4A基因甲基化在MM细胞中有一定的发生率,可能与MM发病机制有关.
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RNAi沉默Notch1基因对多发性骨髓瘤细胞致瘤性的影响
目的:探讨RNAi沉默Notch1基因对多发性骨髓瘤细胞在NOD/SCID小鼠体内致瘤性的影响.方法:使用shRNA方法靶向沉默骨髓瘤RPMI8226细胞Notch1基因,建立NOD/SCID小鼠多发性骨髓瘤模型,观察Notch1基因沉默后骨髓瘤的成瘤速度、大小的变化;用ELISA法检测荷瘤小鼠血清中IL-6和VEGF水平变化.结果:Notch1-shRNA沉默Notch1基因后肿瘤细胞成瘤速度明显减慢,肿瘤体积缩小,与对照组比较差异显著.实验组小鼠血清中IL-6和VEGF水平与对照组比较明显降低(P＜0.05).结论:靶向沉默Notch1基因可显著抑制骨髓瘤细胞的致瘤能力,其机制可能与Notch1基因沉默后瘤细胞分泌IL-6和VEGF的能力降低有关,Notch1基因沉默有可能成为治疗多发性骨髓瘤的新策略.
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大萼香茶菜甲素A通过抑制蛋白酶体诱导多发性骨髓瘤细胞株U266凋亡
本研究探讨大萼香茶菜甲素A(macrocalyxinA,MA)体外对多发性骨髓瘤细胞株蛋白酶体抑制作用及其诱导凋亡的分子机制.以不同浓度(2、4、8 μg/ml)的MA体外作用于U266细胞,用Hochest染色法和Annexin V/PI双染色观察MA诱导U266细胞凋亡作用;用Western blot检测泛素、蛋白酶体19S亚基S6’亚单位和蛋白酶体20S亚基中β1、β1i、β2、β2i、β5、β5i亚单位,以及BAD、BCL-2、FAS、FAS-L、MAPK、PARP、Pro-caspase 3、cleaved-caspase 3蛋白的表达.结果表明,随着MA作用时间的延长和剂量的增加,Hoechst 33258染色的细胞内出现致密颗粒或块状的荧光颗粒,Annexin V+/PI细胞和总凋亡细胞(AnnexinV+/PI和Annexin V +/PI+)增加;MA可使U266细胞内泛素化水平增高,抑制20S蛋白酶体亚单位β1i、β2、β5i、和19S蛋白酶体泛素识别亚基S6’表达.与此同时,BCL-2、MAPK、PARP、pro-caspase 3表达随着药物作用浓度的增高而下调,BAD、FAS、FAS-L、cleaved-caspase 3表达则增加.结论:大萼香茶菜甲素A具有抑制蛋白酶体的作用,线粒体凋亡和死亡受体途径有可能参与MA诱导细胞的凋亡.
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中电导钙激活性钾通道在多发性骨髓瘤细胞增殖、迁移、侵袭和IgE分泌中的作用
本研究旨在探讨中电导钙激活性钾通道(IKCa1)在多发性骨髓瘤细胞增殖、迁移、侵袭及单克隆免疫球蛋白分泌中的作用.应用台盼蓝拒染法检测IKCa1阻滞剂克霉唑(clotrimazole,CLO)对MM细胞株U266生存能力的影响;应用Transwell迁移及Matrigel侵袭实验检测CLO对U266细胞迁移及侵袭能力影响;应用双抗夹心法(ELISA法)检测CLO对U266细胞单克隆免疫球蛋白IgE分泌的影响.结果表明,小剂量CLO(≤1.0 μmol/L)对U266细胞活力无明显影响.Transwell迁移实验及Matrigel侵袭实验显示,小剂量CLO(≤1.0 μmol/L)作用后,U266迁移及侵袭能力明显降低(P＜0.05).1.00μmol/L CLO作用24 h与48 h后,细胞上清液IgE浓度分别为(4.98±0.39)、(4.38±0.32) ng/ml,24 h与48 h对照组IgE浓度分别为(15.41±1.88)、(21.73 ±2.01) ng/ml,提示1.00μmol/L组与对照组比较具有显著差异(P＜0.05).结论:CLO通过阻滞IKCa1而抑制MM细胞迁移和侵袭及M蛋白分泌,这为MM靶向治疗提供新思路.
关键词： 中电导钙激活性钾通道 多发性骨髓瘤 克霉唑
