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罗氟司特对Aβ25-35致大鼠认知功能障碍的改善作用及机制研究
目的 于海马微量注射Aβ25-35建立大鼠认知功能障碍模型,研究磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂罗氟司特(Roflumilast)对大鼠认知功能障碍的改善作用及机制.方法 SD大鼠随机分为6组:假手术对照组、Aβ25-35注射组、咯利普兰组(0.5 mg·kg-1 ·d-1)和罗氟司特低剂量组(0.2 mg·kg-1 ·d-1)、中剂量组(0.4 mg·kg-1·d-1)、高剂量组(0.8 mg·kg-1·d-1).大鼠双侧海马CA1区微量注射Aβ25-35(10 μg)建立认知障功能碍模型.造模24h后给予相应的药物处理,连续给药21 d.采用旷场实验、水迷宫实验和避暗实验分别检测大鼠的自主活动能力和学习记忆能力.行为学实验结束后利用酶联免疫吸附实验(ELISA)检测海马环磷腺苷(cAMP)水平,采用免疫印迹法(WB)检测海马cAMP应答元件结合蛋白的磷酸化(p-CREB)水平,实时荧光定量PCR (q-PCR)法检测海马脑源性神经营养因子(BDNF) mRNA水平.结果 旷场实验中,各组处理对大鼠水平运动和垂直运动得分差异均无统计学意义(P＞0.01);水迷宫实验中,与模型组相比,罗氟司特和咯利普兰显能著缩短大鼠的逃避潜伏期并延长大鼠在平台所在象限的停留时间(P＜0.05,P＜0.01);避暗实验中,模型组大鼠进入暗箱的潜伏期相对于假手术组明显缩短(P＜0.01),罗氟司特和咯利普兰则均能显著延长大鼠的进入暗箱的潜伏期(P＜0.01);与假手术组相比,模型组大鼠海马cAMP水平显著降低,p-CREB蛋白水平以及BDNF mRNA水平明显下降(P＜0.01),而罗氟司特及咯利普兰均能不同程度地改善由Aβ25-35引起的上述改变(P＜0.05,P＜0.01).结论 罗氟司特能够改善Aβ25-35致痴呆大鼠的学习记忆功能障碍,该作用可能与激活cAMP/CREB信号通路及促进BDNF表达有关.
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HPLC法测定罗氟司特有关物质方法研究
目的 建立测定罗氟司特有关物质的高效液相色谱法.方法 采用高效液相色谱法:色谱柱为C18柱,流动相A为0.1％的磷酸溶液,流动相B为乙腈,梯度洗脱,检测波长为210 nm,流速为1.0 mL/min.结果 罗氟司特溶液浓度在0.000 25～0.005 mg/mL范围内,溶液浓度与峰面积线性关系良好(r =0.999 9).各反应物料、副产物及降解杂质溶液浓度均在0.000 05～0.001 mg/mL范围内,溶液浓度与峰面积线性关系良好(r≥0.9995),各杂质回收率为89.2％～104.1％,方法准确度良好.结论 本方法操作简便,结果可靠,重复性好,可以用于罗氟司特有关物质的检测.
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罗氟司特联合布地奈德治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期的疗效观察
目的 观察罗氟司特联合布地奈德治疗慢阻肺急性加重期的临床疗效.方法 选择慢阻肺急性加重期患者85例,按随机数字表法分为两组,对照组患者42例在综合治疗的基础上用布地奈德混悬液2 mg +0.9％生理盐水10 mL超声雾化吸入,2次/d;观察组患者43例在对照组患者治疗的基础上加服罗氟司特片治疗,0.5 mg/次,1次/d.两组患者均连续治疗7d.比较两组患者治疗前后的临床症状体征评分,第1秒用力呼气量占比(FEV1％)、1秒用力呼气量占用力呼气肺活量占比(FEV 1/FVC)、血氧分压(PaO2)、血二氧化碳分压(PaCO2)及临床治疗效果.结果 治疗7d后,两组患者的症状、体征评分均明显降低,观察组患者的症状、体征评分显著低于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05);两组患者的FEV 1％、FEV1/FVC均明显提高,观察组患者的FEV1％、FEV1/FVC显著高于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05);两组患者的PaO2明显提高、PaCO2明显降低,观察组患者的PaO2显著高于对照组、PaCO2显著低于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05).观察组患者的临床疗效显著优于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05).结论 雾化吸入布地奈德联合口服罗氟司特治疗慢阻肺急性加重期患者,可有效改善临床症状与体征,提高肺功能及临床治疗效果.
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罗氟司特治疗慢性阻塞性肺疾病的研究进展
目的：为临床合理使用罗氟司特治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）提供参考。方法：查阅近年来国内外相关文献，对罗氟司特治疗COPD的药效学、药动学、药物相互作用、临床有效性和安全性等方面的进展进行归纳和总结。结果：罗氟司特具有强大的抗炎作用和中等程度的支气管扩张作用，可以有效改善肺功能，显著降低中/重度COPD患者的平均恶化率，预防急性加重；其活性代谢产物N-氧化物（RNO）在体内可以逆转糖皮质激素依赖，单用或与糖皮质激素联用均能发挥强大的抗炎效应，且不增加COPD患者严重不良心血管事件的发生率。结论：在充分评估患者严重程度和急性加重风险的基础上，罗氟司特联合支气管扩张剂治疗能使患者获益，但尚需进一步开展国际性、大规模、多中心综合临床研究。
关键词： 慢性阻塞性肺疾病 急性加重 磷酸二酯酶-4抑制剂 罗氟司特 -
罗氟司特治疗糖皮质激素抵抗型支气管哮喘42例疗效评价
目的：评价新型磷酸二酯酶-4（PDE-4）抑制剂罗氟司特治疗糖皮质激素抵抗型支气管哮喘的临床疗效。方法选择2012年1月至2013年12月糖皮质激素抵抗型支气管哮喘患者84例，按照随机数字表法分为对照组和治疗组，各42例。对照组给予氨茶碱400 mg/d口服和沙美特罗100μg/d吸入，急性发作时予沙丁胺醇200~800μg/d吸入；治疗组在上述治疗基础上联合使用罗氟司特片500μg/d。两组疗程均为30 d。评价临床疗效，记录治疗前后哮喘临床评分、血清炎性细胞因子的水平及肺功能指标的变化，以及不良反应的发生情况。结果治疗30 d后，治疗组总有效率为85.71%，显著高于对照组的35.71%（ P<0.05）；两组患者临床哮喘评分、炎性细胞因子水平、肺功能指数均较治疗前有改善（ P<0.05），且治疗组改善更显著（ P<0.05）；两组不良反应发生率无明显差异（ P＞0.05）。结论罗氟司特治疗糖皮质激素抵抗型支气管哮喘的临床疗效好，且不良反应少，值得临床推广。
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HPLC法测定罗氟司特含量的研究
目的：建立一种高效液相色谱（HPLC）法测定罗氟司特片的含量。方法采用HPLC法，色谱柱为Inertsil ODS-3（4.6 mm×250.0 mm，5μm），以0.01 mol/L甲酸铵缓冲液（pH 4.0）-乙腈（50∶50）作为流动相，检测波长为215 nm，流速为1.5 mL/min，柱温为25℃，测定罗氟司特的含量。结果罗氟司特浓度在7.496～44.973μg/mL时线性关系良好，回归方程Y=76.76X-4.53，相关系数（r）=1.00000（n=6）；高、中、低3种浓度平均回收率为99.91%，相对标准偏差（RSD）为0.11%（n=3），中间精密度试验的RSD为0.12%（n=6）。结论建立的HPLC法简便、灵敏，结果准确，重复性和耐用性良好，可作为罗氟司特片含量的检验方法。
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罗氟司特对中重度慢性阻塞性肺疾病的治疗进展
慢性阻塞性肺疾病是一种常见以持续性呼吸道症状和气流受限为特征的疾病,呼吸道症状和气流受限是由有害颗粒或气体导致的气道和肺泡异常所致[1],简称为慢阻肺.该病多呈进行性发展,频繁的急性发作导致患者生活质量严重下降.罗氟司特是一种治疗慢阻肺的新型药物,该药能改善慢阻肺患者肺功能,降低恶化频率,提高生活质量.
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罗氟司特治疗稳定期COPD疗效与安全性的系统评价
目的 系统评价罗氟司特治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)的疗效及安全性.方法 计算机检索PubMed、Web of Science、Springer Link、Ovid、Clinical Trials.gov、CBM、WangFang Data、CJFD等数据库,收集罗氟司特治疗COPD的随机对照试验(RCT),检索时限均为建库到2014年12月.由两位研究者按照纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料和评价纳入研究的方法学质量后,采用RevMan 5.3软件进行Meta分析.结果 共纳入了10个RCT.Meta分析结果显示:①罗氟司特能显著改善COPD患者的pre-FEV1[WMD=54.82,95％CI(46.36,63.28),P＜0.000 01],同时改善其他肺功能指标;②罗氟司特可明显减少COPD急性加重率[RR=0.84,95％CI (0.75,0.94),P=0.002],改善COPD患者TDI评分[WMD=0.23,95％CI (0.04,0.42),P=0.02],但不能改善SGRQ评分[WMD=-0.48,95％CI(-2.39,1.43),P=0.63];③罗氟司特与安慰剂比较,不良事件发生率升高,表现为腹泻、恶心、头痛、体重减轻等.结论 罗氟司特治疗COPD患者可显著改善患者的肺功能、减少COPD急性加重率,具有较好的安全性.
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影响罗氟司特片溶出度的关键工艺参数
目的 考察影响罗氟司特片溶出度的关键工艺参数.方法 采用正交试验及单因素法考察不同因素对罗氟司特片溶出度的影响.结果 在诸多因素中,原料药的粒径对罗氟司特片溶出度的影响为关键.结论 原料药的粒径是影响罗氟司特片溶出度的关键工艺参数,需控制粒径D90＜ 10 μm.
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HPLC测定罗氟司特起始原料中的3,4-二羟基苯甲醛
目的 建立罗氟司特起始原料(4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛)中的杂质控制方法.方法 采用VisionHT C18柱(250 mm×4.6 mm,5μm),甲醇-0.01 mol·L-1磷酸二氢钾溶液(40∶60)为流动相,检测波长254 nm,柱温30℃,进样体积20 μL.结果 样品的线性范围为0.1028 ～0.6168 μg·ml-1(r =0.999),平均回收率为99.75％,RSD=0.57％.结论 所用方法能有效地控制4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛中的3,4-二羟基苯甲醛杂质,可得到高纯度的罗氟司特.
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LC-MS法检测与分析罗氟司特中的杂质
目的 用LC-MS法测定罗氟司特中的有关物质.方法 采用C18色谱柱,电喷雾离子源,正离子检测方式.结果 在罗氟司特原料药中检测到2个主要杂质.结论 成功地鉴定了罗氟司特中两个杂质的结构.
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罗氟司特联合二甲双胍对肥胖型多囊卵巢综合征的疗效及糖脂代谢和性激素水平的影响
目的 探讨罗氟司特联合二甲双胍治疗多囊卵巢综合征(PCOS)的临床效果及对糖脂代谢和性激素水平的影响.方法 选取收治的92例肥胖型PCOS患者,采用随机数字表法均分为两组各46例.对照组给予二甲双胍治疗,观察组在此基础上加用罗氟司特治疗.比较两组治疗前后一般临床指标、糖脂代谢和性激素水平变化,临床疗效.结果 与治疗前对比,观察组治疗3个月后体质量、身体质量指数(BMI)均显著下降(P＜0.01),且显著低于对照组同期(P＜0.01);但对照组治疗前后以上BMI指标相比差异均无统计学意义(P＞0.05).与治疗前相比,两组治疗3个月后血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、空腹血浆胰岛素(FINS)、空腹血浆葡萄糖(FPG)水平及血清性激素睾酮(T)、卵泡刺激素(FSH)、促黄体生成素(LH)水平均显著下降(P＜0.01),且观察组上述指标降低较对照组同期更显著(P＜0.01).治疗3个月后,观察组总有效率为91.3％,明显高于对照组的73.9％ (P＜0.05).结论 罗氟司特联合二甲双胍治疗肥胖型PCOS更能有效降低患者BMI,改善糖脂代谢和性激素水平,临床疗效显著.
关键词： 罗氟司特 二甲双胍 肥胖型多囊卵巢综合征 糖脂代谢 性激素 -
罗氟司特治疗慢性非阻塞性肺疾病急性加重期的疗效观察
目的 探讨罗氟司特治疗慢性非阻塞性肺疾病(COPD)急性加重期的疗效.方法 将82例COPD急性加重期患者随机分为研究组(n=41)与对照组(n=41).对照组给予常规治疗,包括给予N-乙酰半胱氨酸(NAC)、维生素C(Vc)治疗;研究组在对照组基础上,加用罗氟司特治疗.对比两组治疗前后第一秒用力呼气量(FEV1)、大肺活量(FVC)、C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)、内皮素-1(ET-1)、一氧化氮(N0)和血管内皮生长因子(VEGF)水平的变化.结果 治疗后,两组FEV1、FVC和血清NO、VEGF水平均明显升高,而血清CRP、PCT和ET-1水平明显降低,且研究组上述指标的改善幅度均显著大于对照组(P＜0.05).结论 在常规治疗基础上,加用罗氟司特能够增强COPD急性加重期患者肺功能,降低炎症水平,改善血管内皮细胞功能,效果显著.
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罗氟司特抑制吸烟诱导的慢性阻塞性肺疾病大鼠气道黏液高分泌的分子机制研究
日的 探讨磷酸二酯酶4抑制剂罗氟司特对慢性阻塞性肺疾病(COPD)大鼠肺组织MUC5AC表达的影响及其分子机制.方法 Wistar大鼠随机分为对照组、烟雾组、罗氟司特组、烟雾+罗氟司特组.对照组和罗氟司特组大鼠置于无烟环境中饲养,炯雾组和烟雾+罗氟司特组大鼠暴露于有烟环境,免疫组化法检测各组大鼠肺组织MUC5AC、p-ERK1/2及p-JNKl/2的表达,Western Blot检测MUC5AC、ERK1/2、p-ERK1/2、JNK1/2p-JNK 1/2蛋白的表达情况.结果 与对照组相比,炯雾组大鼠肺组织MUC5AC的阳性率显著升高.且相关通路分子ERK1/2及JNK1/2的磷酸化水平明显升高.而烟雾+罗氟司特组MUC5AC的表达水平较烟雾组显著降低,其ERK1/2及JNK1/2的磷酸化水平低于烟雾组.结论 磷酸二酯酶4抑制剂罗氟司特可能通过抑制ERK、JNK等通路活化而减少吸烟鼠肺组织MUC5AC的表达,改善COPD.
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罗氟司特主药和有关物质的HPLC 法测定
目的 建立罗氟司特中主药和有关物质含量的测定方法.方法 高效液相色谱法,色谱柱为Agilent Zorbax SBC18(5μm 4.6×250mm),流动相为乙腈:水:冰乙酸=40:60:0.1,流速为1.0mL/min,检测波长为210nm,进样量为20μl.结果 罗氟司特与有关物质及各中间体分离较好;罗氟司特含量浓度的线性范围为29.72～267.5μg/ml(r=0.9999);平均回收率为99.53%(RSD=0.04%);三批样品中总杂含量分别为0.0705%、0.0703%、0.0719%.结论 本方法操作简便、快捷、结果准确、可靠,可用于罗氟司特的质量控制.
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罗氟司特在慢阻肺治疗中的研究进展
慢性阻塞性肺疾病是一种常见的疾病,其特征通常是持续性的气流受限,是一种可防可治的疾病,气流受限往往表现为进行性发展,与气道和肺脏对有害颗粒或气体的慢性炎性反应不断增强有关,可能出现的急性加重及并发症对疾病的严重程度和个体预后有一定影响.罗氟司特为磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂,是一种新的慢阻肺治疗药物.该药具有抗炎活性,在慢阻肺的临床治疗上取得了较好的疗效.本文就罗氟司特在慢阻肺治疗中的研究进展做一综述.
关键词： 慢阻肺的炎症特点 罗氟司特 磷酸二酯酶-4抑制剂 研究进展 -
HPLC法测定罗氟司特的有关物质
目的:建立罗氟司特有关物质测定的HPLC方法.方法:采用十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱,以0.01 mol·L-1磷酸二氢钾溶液(磷酸调节pH至3.5±0.1)为流动相A,乙腈为流动相B,梯度洗脱,流速0.5 mL· min-1,柱温为25℃,检测波长为215 nm,对有关物质进行定性、定量分析.结果:罗氟司特和相邻杂质以及各杂质之间的分离度均大于1.5;3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(杂质A)、4-氨基-3,5-二氯吡啶(杂质B)、3-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-羟基苯甲酰胺(杂质C)、3-羟基-Ⅳ-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺(杂质D)、3,4-二羟基-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)苯甲酰胺(杂质E)、3-(环丙基甲氧基)-N-(吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺(杂质F)、3-(环丙基甲氧基)-N-(3-氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺(杂质G)、3-(二氟甲氧基)-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(环丙基甲氧基)苯甲酰胺(杂质H)、3,4-二(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)苯甲酰胺(杂质I)、3,4-二(二氟甲氧基)-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)苯甲酰胺(杂质J)和罗氟司特氮氧化物(杂质K)在各自的线性范围内线性关系良好(r＞0.999 0,n=5),相对校正因子分别为1.14、1.00、1.17、0.96、0.70、1.76、1.08、1.37、1.14、1.65和1.22,检测限分别为0.1、0.03、0.1、0.1、0.1、0.03、0.1、0.1、0.1、0.1和0.1 ng;定量限分别为0.3、0.1、0.3、0.2、0.2、0.1、0.2、0.2、0.2、0.3和0.3 ng,低、中、高3种浓度的平均回收率(n=9)分别为102.9％、100.0％、107.6％、107.5％、98.1％、99.9％、98.3％、97.6％、86.9％、100.0％和98.7％.5批样品有关物质测定结果显示,各已知杂质的含量均低于0.1％,其他大单个杂质的含量均低于0.1％,杂质总量均低于0.5％.结论:本方法可用于罗氟司特的有关物质测定.
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罗氟司特原料药中矿物油残留测定
目的:建立正相液相色谱-蒸发光散射检测法用于罗氟司特粗品、精制中间体和终产品中残留矿物油的检查.方法:以丙酮为溶剂,采用SiO2正相色谱柱(Welch Materials,4.6 mm×250 mm,5μm),以乙醇-正己烷为流动相,梯度洗脱,流速0.8 mL· min-1;分离后以蒸发光散射检测器(Alltech ELSD 2000ES)检测,漂移管温度50℃,载气流速1.4 L· min-1.外标曲线法计算样品中矿物油含量,以矿物油中所有烷烃组分作为一个整体进行定量分析.结果:矿物油与罗氟司特主药及其他杂质有效分离,专属性良好.矿物油质量浓度在3.24～81.04 μg·mL-1范围内线性关系良好(r2=0.997 0),精密度(RSD)为1.24％,检出限为19.45 ng,定量限为32.42 ng,回收率为90％～110％.结论:本方法可用于罗氟司特原料药中矿物油残留检查并准确测定矿物油残留量,为评价乙醚精制中间体质量,保证终产品残留矿物油的去除提供依据.
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罗氟司特中有关物质的鉴定和含量测定
目的:建立以高效液相色谱法测定罗氟司特中有关物质含量,并对主要降解杂质进行结构确证.方法:采用C18色谱柱(125.0 mm ×4.0 mm,5 μm),以磷酸盐缓冲液和乙睛为流动相,梯度洗脱,流速1.0 mL·min-1,检测波长247 nm.结果:线性范围为10～ 180 μg·mL-1(r=0.9999,n =7),定量限为0.24 μg·mL-1,检测限为0.07 μg·mL-1.确定了酸、碱及氧化条件下主要降解产物的结构.结论:该方法准确、可行,精密度高,可用于罗氟司特有关物质的鉴定和含量测定.
