自体造血干细胞移植治疗B细胞淋巴瘤的临床研究
摘要： 目的 探讨自体造血干细胞移植(auto-HSCT)治疗B细胞淋巴瘤的临床疗效、安全性及预后影响因素.方法 选择2001年3月至2014年12月,于第四军医大学唐都医院接受自体造血干细胞移植(auto-HSCT)的50例B细胞淋巴瘤患者为研究对象.其中,弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者为24例,滤泡淋巴瘤(FL)为2例,B淋巴母细胞淋巴瘤为3例,B细胞淋巴瘤(未明确分型)为21例.按照患者接受auto-HSCT的次数,将其分为:单次auto-HSCT组(n=28,仅接受1次auto-HSCT)和双次自体造血干细胞移植(DAHSCT)组(n=22,于第1次auto-HSCT后,2～6个月内有计划地进行第2次auto-HSCT).采用回顾性研究方法,收集所有患者的相关临床病例资料.根据《通用不良事件术语标准4.0版》(CTCAEv4.0)评估患者auto-HSCT后不良反应严重程度.根据修订后的国际工作组(IWG)淋巴瘤疗效标准评价auto-HSCT的疗效,并且计算auto-HSCT治疗总反应率.采用Kaplan-Meier法,对患者进行生存分析.2组患者总体生存(OS)率和无进展生存(PFS)率比较,采用对数秩检验(log-rank检验).采用Cox回归分析,对可能影响本研究B细胞淋巴瘤患者OS期的影响因素进行单因素分析.根据已有研究结果及临床经验,对于单因素分析有统计学意义的影响因素,进一步进行多因素Cox回归分析.结果 ①单次auto-HSCT组和DAHSCT组患者的临床分期和年龄校正的国际预后指数(aaIPI)评分构成比分别比较,差异均有统计学意义(临床分期为Ⅰ～Ⅱ的患者构成比:25.o％比54.5％,x2=4.565,P=o.033;aaIPI评分为0～2分的患者构成比:35.7％比86.4％,x2=12.974,P＜0.001).②本研究50例患者均采集到满足要求的外周造血干细胞.单次auto-HSCT组和DAHSCT组患者回输的中位CD34+细胞数分别为3.6×106/kg[(2.8～5.4)×106/kg]和3.8×106/kg[(3.0～6.2)×106/kg],二者比较,差异无统计学意义(Z=-0.143,P=0.886).2组患者接受移植后的中位中性粒细胞植入时间分别为12.0 d(10.0～13.0)d和13.0 d(11.0～14.0)d,中位血小板植入时间分别为13.0 d(11.0～14.0)d和15.0 d(13.0～17.0)d,2组分别比较,差异亦均无统计学意义(Z=-2.927、-3.069,P=0.154、0.476).③本研究50例患者接受预处理化疗后,均发生Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制和胃肠道反应.所有患者经过积极对症治疗后,不良反应症状均获得好转.单次auto-HSCT组患者中,15例(53.6％,15/28)患者接受血小板悬液输注预防出血,6例(21.4％,6/28)接受红细胞悬液支持治疗;DAHSCT组患者中,17例(77.3％,17/22)患者接受血小板悬液输注预防出血,7例(31.8％,7/22)接受红细胞悬浮液支持治疗.2组患者接受auto-HSCT后,不良反应发生率及接受输血治疗情况分别比较,差异均无统计学意义(P＞0.05).④单次auto-HSCT组患者接受auto-HSCT后,18例患者获得完全缓解(CR),8例获得部分缓解(PR),auto-HSCT治疗总反应率为92.9％(26/28);DAHSCT组患者接受DAHSCT后,20例患者获得CR、2例获得PR,DASHCT治疗总反应率为100.0％(22/22).本研究中位随访时间为54.0个月(24.8～76.3个月).截至随访结束时,本研究50例患者的OS率为68.0％,PFS率为52.0％.DAHSCT组患者的OS率和PFS率分别为77.3％和68.2％,均高于单次au to-H SCT组患者的60.7％和39.3％,并且差异均有统计学意义(x2=8.073、4.250,P=0.004、0.039).⑤单因素Cox回归分析结果显示,血清LDH水平和移植次数是影响B细胞淋巴瘤患者OS期的危险因素(P=0.033、0.045)多因素Cox回归分析结果显示,血清乳酸脱氢酶(LDH)水平＞245 U/L和单次auto-HSCT,是影响本研究B细胞淋巴瘤患者OS期的独立危险因素(HR=0.237,95％CI:0.062～0.905,P=0.035;HR=3.063,95％CI:0.970～9.675,P=0.047).结论 B细胞淋巴瘤患者接受auto-HSCT后,疗效良好,患者耐受性、安全性良好,值得在临床上进一步推广应用.
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艾曲波帕在血小板减少中的应用进展
血小板减少是临床中常见的疾病,严重者可危及生命.血小板生成素受体激动剂(TPO-RA)可有效提高血小板减少患者的血小板计数,减少输血依赖.目前,第2代TPO-RA艾曲波帕已被批准用于慢性免疫性血小板减少症(cITP)、重型再生障碍性贫血(SAA)及慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染等疾病相关血小板减少.笔者拟就艾曲波帕在血小板减少中的应用进展进行综述.
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自噬的分子机制与慢性髓细胞白血病的关系
自噬是一种普遍存在于细胞的生理现象,与细胞的生长、增殖、分化、凋亡、癌变均有密切的关系.慢性髓细胞白血病(CML)是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤,白噬可能在其发生、治疗、耐药等方面发挥着重要作用.因此,研究自噬的分子机制及其与CML的关系,为针对白噬开发治疗CML的新药提供一定的理论指导.笔者就自噬的分子机制及自噬与CML的关系进行综述.
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异基因造血干细胞移植后监测患者不同免疫细胞亚群嵌合率的临床意义
目前,异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)已被越来越广泛地应用于血液系统疾病及恶性实体肿瘤等的治疗.但患者接受allo-HSCT后亦存在一系列问题,如原发病复发、移植物排斥(GR)、移植物抗宿主病(GVHD)等,这可能导致移植失败,亦是目前影响allo-HSCT疗效的重要难题.动态监测供、受者不同免疫细胞亚群的嵌合状态,并且及时作出相应的临床处理,对减少疾病复发和GR,降低GVHD发生风险有重要意义.其中,T细胞的嵌合状态与移植后GVHD发生相关,患者移植早期的T细胞嵌合率越高,则越容易发生GVHD;B细胞的嵌合状态通常与allo-HSCT后复发有相关性.笔者主要就不同免疫细胞亚群嵌合率的监测,结合影响嵌合状态的因素,对动态监测嵌合率在allo-HSCT后的临床意义进行综述,从而进一步指导临床治疗和干预.
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调节性T细胞及调节性B细胞在免疫性血小板减少症中作用的研究进展
免疫性血小板减少症(ITP)为一种获得性自身免疫性出血性疾病,该病以患者对自身抗原的免疫失耐受导致免疫介导的血小板破坏增多与生成不足为特征.近年来,研究发现调节性T细胞(Treg)、调节性B细胞(Breg)等免疫抑制性细胞亚群数量和(或)功能的异常,在ITP的发生、发展中发挥重要作用.阐明Treg、Breg与ITP发病的关系,有望为ITP的治疗提供新思路.因此,笔者拟就Treg与Breg的免疫调节机制,及其在ITP发病机制中的作用的研究进展进行综述.
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髓源性抑制细胞与血液系统恶性疾病
髓源性抑制细胞(MDSC)为一群不成熟的异质性髓细胞,通过不同的机制抑制固有与获得性免疫系统,并且参与多种病理过程,如炎症、肿瘤与自身免疫性疾病的发生等.MDSC在肿瘤进展与免疫逃逸中发挥重要作用.多项研究结果均表明,淋巴瘤、白血病等血液系统恶性疾病中MDSC数量增多,并且其扩增与不良预后相关.笔者拟就MDSC参与多种血液系统恶性疾病的病理生理机制的新研究进展及其在异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)中的作用进行综述.
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铁调素及其相关调节药物的研究进展
铁是机体内基本元素,参与机体氧运输、细胞呼吸、DNA复制等,铁代谢紊乱与多种疾病相关,包括贫血性疾病(缺铁性贫血、慢性贫血)和铁过载相关疾病(血色素沉着症)等.铁调素是由肝合成的小分子多肽类激素,对机体铁代谢起负向调控作用,对维持机体铁稳态尤为重要.铁调素由Hamp基因编码,其表达由BMP、STAT等多条信号通路调控,白细胞介素(IL)-6、跨膜丝氨酸蛋白酶(TMPRSS)6等信号分子亦在铁调素的调节中发挥重要作用.笔者现就铁调素的分子结构、作用,以及目前针对铁调素、Hamp基因及其相关信号通路的调节药物的研究进展进行综述.
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巨核细胞分化与血小板生成机制的研究进展
血小板为血液循环中发挥止血与血管损伤修复功能的特殊细胞,为机体止血、血栓形成过程中的重要构成因素,其亦涉及机体的炎症反应、固有免疫、血管生成与肿瘤的远处转移等过程.目前已知的血小板生成机制中,骨髓造血干细胞(HSC)与祖细胞经一系列可控的分化、成熟过程生成巨核细胞,而巨核细胞通过生成长分支状的前血小板,延伸穿过骨髓血窦而释放血小板.骨髓腔、细胞外基质及血小板生成素(TPO)等各种细胞因子共同作用,促进巨核细胞分化和血小板生成,为巨核细胞分化的主要调控因素.认识与了解巨核细胞分化、血小板生成的机制,可以为血小板相关疾病的治疗提供坚实的理论基础.笔者拟就目前关于巨核细胞分化及血小板生成机制方面的新研究进展进行综述.
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免疫性血小板减少症患者凝血代偿机制的研究进展
免疫性血小板减少症(ITP)为一种获得性自身免疫性出血性疾病,该病涉及血小板破坏增加与血小板生成不足导致的血小板计数减少,伴或者不伴出血的临床表现.ITP患者血小板计数减少可以导致机体凝血功能障碍引起出血,但是出血情况的严重程度并不完全与血小板计数减少程度呈正相关关系.部分患者血小板计数即使极低亦无明显出血现象,这表明存在额外的机制代偿凝血功能,并改善这些患者的出血情况.笔者拟就近年有关ITP患者凝血代偿机制的研究进展进行综述.
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地西他滨治疗血液系统疾病的研究进展
DNA甲基化与血液系统疾病的发生、发展密切相关.地西他滨为一种去甲基化药物,主要作用于DNA甲基转移酶(DNMT).由于地西他滨较好的临床疗效与独特的作用机制,目前其主要用于血液系统恶性疾病,如骨髓增生异常综合征(MDS)、急性髓细胞白血病(AML)、慢性粒-单核细胞白血病(CMML)等的治疗.近年来,亦有研究将地西他滨应用于治疗激素抵抗型/难治性原发性免疫性血小板减少症(ITP),该药物能够提高患者的血小板计数,降低出血风险,改善患者预后.为了探讨地西他滨的临床运用情况,笔者拟就地西他滨治疗血液系统恶性疾病的研究进展进行综述.
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单克隆抗体治疗多发性骨髓瘤的研究进展
近十年,蛋白酶体抑制剂(PI)和免疫调节剂(IMID)的应用,使多发性骨髓瘤(MM)的治疗得以迅猛发展,但是目前MM仍不可治愈.近期大量研究发现,应用单克隆抗体,如daratumumab、elotuzumab等靶向治疗MM,可显著提高患者的缓解率和延长其生存时间,并且该类药物对复发/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)或新诊断的多发性骨髓瘤(NDMM)患者均有效.笔者拟就治疗MM的单克隆抗体的靶点、疗效及安全性方面的研究进展进行综述.
