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腺病毒介导的SD-HA对K562细胞增殖抑制和凋亡诱导的作用机制
目的 探讨融合蛋白SD-HA能否通过竞争结合BCR-ABL的第177位酪氨酸磷酸化位点(Y177p),调控与其相关的下游信号分子活性,进而抑制K562细胞增殖并诱导凋亡.方法 Western blot结合免疫共沉淀技术分析融合蛋白SD-HA与BCR-ABL的Y177p的相互作用,及其对下游信号途径Ras-MAPK和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)-Akt的影响;Western blot分析融合蛋白SD-HA对细胞膜受体死亡途径级联反应caspase-8、caspase-3和PRAP的影响.结果 双向免疫共沉淀实验可检测到融合蛋白SD-HA能与Grb2竞争性结合BCR-ABL Y177p,形成复合物.融合蛋白SD-HA可降低活化Ras、磷酸化MAPK(p-MAPK)、p-ELK的表达水平,抑制Ras-MAPK信号途径;融合蛋白SD-HA还可降低p-Akt及Akt的底物p-GSK的表达水平,抑制PI3K-Akt信号途径,从而抑制K562细胞增殖;通过死亡效应结构域(DED)与caspases-8前体DED结合而寡聚化,激活caspases-8、caspase-3和PRAP,诱导K562细胞凋亡.结论 融合蛋白SD-HA抑制BCR-ABL-Y177与Grb2结合的策略,可作为慢性髓性白血病治疗新的切入点.
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胰岛素受体底物家族成员的结构和组织特异性与功能的关系
胰岛素(insulin)/胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)信号通路在细胞的分化、生长、生存及代谢起非常重要作用。胰岛素信号传递首先需要胰岛素/IGF-1与胰岛素受体(insulin receptor，IR)结合，磷酸化胰岛素受体底物(insulin receptor substrates，IRSs)后形成一个紧密连接的三聚物。磷酸化的IRSs作为停靠蛋白(docking protein)再激活一系列包含Src同源结构域2(SH2)的蛋白，引起相应的生物学效应。目前发现IRSs从IRS-1到IRS-6共6种，它们的分布存在明显的组织特异性，IRS-1、2在人体多种组织中分布广泛；IRS-3则在脂肪组织中居多；而IRS-4、5、6在人体组织表达相对较低。本文拟对IRSs在组织中分布特异性与功能作一综述。
关键词： 胰岛素受体底物蛋白1-6 Src同源结构域2 胰岛素信号通路
