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脑啡肽酶抑制剂治疗心力衰竭及高血压的研究进展
心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)仍然是世界各地人群发生率、病死率升高的主要原因.目前药物治疗尚不能十分有效地阻止疾病进展,这反映出对疾病机制的认识不全面,仍需要扩大对药物治疗的研究.CVD中严重的疾病——心力衰竭(heart failure,HF)及高血压,与神经激素系统的过度激活有关,例如肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin -aldosterone system,RAAS).目前为止,RAAS拮抗剂依然是治疗HF及高血压有效的治疗方法.近年来金属肽酶脑啡肽酶(neprilysin,NEP)受到广泛研究.然而,单独的肽酶脑啡肽酶抑制剂(neprilysin inhibitor,NEPI)治疗不如标准化药物效果好.但近期新型NEPI联合药物力求充分发挥血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor,ACEI)和NEPI介导排尿利钠的临床疗效,并改善临床安全性,因而受到国际广泛关注.
关键词： 脑啡肽酶抑制剂 肾素-血管紧张素-醛固酮系统 心力衰竭 高血压 -
沙库必曲/缬沙坦在射血分数降低的心衰中的研究进展
心力衰竭是一种继发于心功能不全的以呼吸困难、乏力为主要表现的临床综合征.我们将其中左室射血分数(LVEF) ＜40％的心衰称为射血分数降低的心衰(HFrEF)[1].随着心输出量的降低,代偿反应如水钠潴留、血管收缩、心室重塑等可暂时使患者的心功能维持在相对正常的水平,但终将导致失代偿,发病率和死亡率也将明显升高[2].心衰导致患者反复住院治疗,显著降低了其心脏功能、运动耐量和生活质量.心衰是一种渐进性疾病,患者终将因心衰恶化或恶性心律失常死亡.虽然诊断后生存率正逐渐提高,但5年死亡率仍高达50％[3-5].
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Entresto治疗慢性心力衰竭的进展
该文介绍Entresto治疗心力衰竭的作用机制、临床实验研究、安全性及临床应用等方面的进展,以期为相关工作者提供参考,提高心力衰竭的临床治疗效果.
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新型抗心衰药物Entresto的合成
以(2R,4S)-5-([1,1'-联苯]-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸为原料,经乙醇/氯化亚砜一步法进行酯化-脱保护反应得(2R,4S)-5-([1,1‘-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐,再与丁二酸酐经酰化反应得4-[[(2S,4R)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基]氨基]-4-氧代丁酸(sacubitril,4),4与乙酸钠成钠盐纯化精制后,再与缬沙坦复合从而得到抗心衰药Entresto,总收率81％.
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消旋卡多曲有关物质的合成
为控制消旋卡多曲产品质量,制备了可能的6种有关物质:[(3-巯基-2-苄基丙酰基)氨基]乙酸(B)、[(3-乙酰巯基-2-苄基丙酰基)氨基]乙酸(C)、5,10-二苄基-4,11-二氧代-7,8-二硫基-3,12-二氮杂十四烷二酸(D)、2-[(2-苄基丙烯酰基)氨基]乙酸苄酯(F)、2-[(3-巯基-2-苄基丙酰基)氨基]乙酸苄酯(G)和5,10-二苄基-4,11-二氧代-7,8-二硫基-3,12-二氮杂十四烷二酸二苄酯(H),并经MS、1H NMR确证结构.
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消旋卡多曲治疗成人急性腹泻50例观察
目的:观察消旋卡多曲治疗成人急性腹泻的临床效果及安全性.方法:将急性腹泻100例患者按照就诊次序分为两组,每组50例.两组均予常规对症治疗,观察组在此基础上予口服消旋卡多曲,治疗72h观察两组的效果及不良反应.结果:观察组与对照组总有效率分别为94.0％和72.0％,两组总有效率比较差异有统计学意义(P＜0.05),且未发现明显不良反应,治疗安全性高.结论:消旋卡多曲辅助治疗成人急性腹泻,安全、有效.
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脑啡肽酶抑制剂:开辟治疗糖尿病心血管和肾脏并发症新天地?
糖尿病发病率不断攀升,是二十一世纪全球公共卫生面临的重大威胁.近年来,除了胰岛素和各种口服降糖药外,随着不同治疗靶点的降糖药物不断涌现,给糖尿病治疗带来更多的选择.阻断肾素-血管紧张素系统(R A S)是药物治疗糖尿病心血管疾病(C V D)和慢性肾脏病(C K D)的关键,这些伴发症也是糖尿病患者致残和死亡的主要原因.抑制脑啡肽酶(N E P)可以使利钠肽生物利用度的增加,同时辅助抑制肾素-血管紧张素系统(RAS),有利于改善肾脏血液循环.奥马曲拉,是第一个具有双重抑制作用的药物,同时抑制血管紧张素转化酶(ACE)和脑啡肽酶(NEP).据报道,相比ACEI类药物,在糖尿病动物模型实验中,表现出优越的抗高血压、抗动脉粥样硬化、胰岛素增敏以及心血管和肾脏的双重保护作用.但是在高血压患者的临床试验中,奥帕曲拉增加血管性水肿等严重不良反应,使得它作为抗高血压药物受到阻碍.这一事件促使了血管紧张素受体和脑啡肽酶双重抑制剂(ARNi)的发展.第一个ARNi的代表,LCZ696(沙库必曲/缬沙坦),能够阻止心血管和肾功能的衰退,因此具有抗CKD和CVD的作用.近,LCZ696被FDA批准用于治疗心脏衰竭.这里简单回顾并总结,关于脑啡肽酶抑制剂(NEPi)用于治疗糖尿病引起的CVD和CKD.
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脑啡肽酶抑制剂:心血管治疗领域的新利器
脑啡肽酶抑制剂(又称中性内肽酶抑制剂)是一种新型的,具有潜在改善患者心血管疾病转归的药物.脑啡肽酶抑制剂可增加钠尿肽系统活性,增加尿钠排泄、利尿以及抑制肾素-血管紧张素系统(RAS)的作用.因此,该药对慢性心衰、高血压和慢性肾病的RAS激活状态具有治疗作用.早期的脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素转化酶抑制剂结合物由于其无法接受的血管性水肿发生率而终止.然而,新型的血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂——LCZ696,经大量的研究显示对心血管疾病具有有益作用.
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脑啡肽酶抑制剂在缺血性心脏病中的研究进展
脑啡肽酶是一个含锌离子的Ⅱ型膜蛋白金属内肽酶.近年来,大量实验研究显示脑啡肽酶抑制剂通过抑制脑啡肽酶的活性,发挥抑制利钠因子、改善血管内皮功能、抗动脉粥样硬化、抗心肌纤维化、延缓心肌重构、改善心肌缺血、改善心功能等作用.从实验室到临床应用转化的初期临床试验中观察到,脑啡肽酶抑制剂治疗缺血性心脏病的安全性好,可改善预后,其临床应用前景令人期待.
