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新型磷酸二酯酶4抑制剂氯比普兰改善老年小鼠的认知功能障碍
目的 探讨新型磷酸二酯酶4抑制剂氯比普兰(chlorbipram)对老年小鼠学习记忆功能障碍的影响.方法 20月龄和6月龄昆明雄性小鼠,分别随机分为溶剂对照组和氯比普兰给药组(0.5 mg· kg-1),连续给药21 d.旷场实验检测穿越格子数、直立次数和粪便粒数;新物体识别实验(NOR)检测识别指数(RI);水迷宫实验检测逃避潜伏期、穿越平台时间、目标象限停留时间及路程和游泳速度.ELISA法测定海马环磷酸腺苷(cAMP)的含量,Western蛋白印迹法检测磷酸化蛋白激酶A(p-PKA)和磷酸化cAMP反应元件结合蛋白(p-CREB)的水平;逆转录PCR(RT-PCR)检测脑源性神经营养因子(BDNF) mRNA的表达.结果 旷场实验结果显示,20月龄正常组小鼠粪便粒数明显多于6月龄正常组小鼠(P＜0.05),给予氯比普兰后粪便粒数明显减少.NOR实验结果表明,20月龄正常组小鼠RI明显低于6月龄正常组小鼠(P＜0.01),给予氯比普兰后RI明显升高(P＜0.05),达到6月龄正常组小鼠水平.水迷宫实验结果显示,与6月龄正常组小鼠相比,20月龄正常组小鼠穿越平台次数明显减少(P＜0.01),第一次到达平台时间明显延长(P＜0.05),目标象限的探索时间和路程显著性下降(P＜0.01);给予氯比普兰明显增加穿越平台次数(P＜0.01),缩短第一次到达平台时间(P＜0.05),延长在目标象限探索的时间和路程(P＜0.01).ELISA分析结果显示,20月龄正常组小鼠海马cAMP水平明显低于6月龄正常组小鼠(P＜0.01),氯比普兰能显著增加海马cAMP含量(P＜0.01).Western蛋白印迹结果显示,20月龄正常组小鼠海马内p-PKA和p-CREB的蛋白表达明显低于6月龄正常组小鼠(P＜0.01),氯比普兰能够增强p-PKA和p-CREB表达(P＜0.01).RT-PCR结果表明,20月龄正常组小鼠海马内BDNF mRNA水平明显低于6月龄正常组小鼠(P＜0.01),给予氯比普兰能显著提高BDNF mRNA水平(P＜0.01).结论 氯比普兰可以通过影响cAMP水平,上调p-PKA和p-CREB蛋白表达,促进BDNF的转录,从而改善老年小鼠的认知功能障碍.
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新型磷酸二酯酶4抑制剂氯比普兰改善阿尔茨海默病动物认知障碍及其机制研究
目的 应用海马微量注射Aβ25-35建立的大鼠学习记忆障碍模型,研究新型磷酸二酯酶4抑制剂氯比普兰对学习记忆的改善作用及机制.方法 大鼠随机分为假手术组、Aβ25-35微量注射组(模型组)、氯比普兰低剂量组(0.05 mg· kg-1)、高剂量组(0.15 mg·kg-1)、咯利普兰组及多奈哌齐组.大鼠双侧海马CA1区注射10 μg Aβ25-35造成认知障碍模型,24 h后给予相应的药物处理.采用水迷宫、避暗实验检测大鼠的学习记忆能力,敞箱实验测试大鼠的自主活动能力.行为学实验结束后采用蛋白质印迹法检测海马蛋白激酶A、cAMP应答元件结合蛋白磷酸化水平以及脑源性神经营养因子蛋白水平,利用实时定量聚合酶链反应分析海马组织脑源性神经营养因子mRNA水平.结果 水迷宫结果显示,与模型组比较,高剂量氯比普兰、咯利普兰及多奈哌齐给药后均能显著性增加大鼠穿越平台次数及目标象限停留时间百分比.避暗实验中,模型组大鼠的逃避潜伏期显著短于假手术组,氯比普兰和多奈哌齐均能显著延长大鼠的逃避潜伏期.敞箱实验中,无论是垂直方向得分还是水平得分,各组之间均未见显著性差异;蛋白质印迹法结果表明,与模型组比较,氯比普兰低剂量、高剂量、咯利普兰和多奈哌齐组均能显著性逆转Aβ 25-35引起的蛋白激酶A、cAMP应答元件结合蛋白磷酸化水平的下降,增加脑源性神经营养因子mRNA及蛋白表达水平.结论 氯比普兰有显著改善阿尔迪海默病动物学习记忆障碍的作用,该效应可能与激活蛋白激酶A/cAMP应答元件结合蛋白信号通路,促进脑源性神经营养因子的表达有关.
关键词： 磷酸二酯酶-4抑制剂 氯比普兰 阿尔茨海默病 脑源性神经营养因子 学习记忆
