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二代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂在肺癌中的应用
表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)的发现和EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR tyrosine kinase inhibitors,EGFR TKIs)在敏感突变阳性肺癌患者中的应用,是肺癌治疗史上里程碑式的进展.与标准化疗相比,EGFR TKIs显著地延长了这类患者的无进展生存期,但所有患者都不可避免地会对EGFR TKIs产生耐药.为了克服耐药问题,应运而生的新型EGFR TKIs在作用靶点、结合方式以及临床疗效上均有一定程度的创新和突破,因而被称为“二代EGFR TKIs”.本文就二代EGFR TKIs在肺癌中的研究进展加以综述.
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抗肿瘤药Dacomitinib的合成
7-氟-6-硝基-4(3H)-喹唑啉酮(2)经甲氧基化、氯化、与3-氯-4-氟苯胺进行亲核取代得7-甲氧基-6-硝基-4-(3-氯-4-氟苯胺基)喹唑啉,经硝基还原、4-溴-2-丁烯酰氯酰胺化制得(2E)-N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基]-4-溴-2-丁烯酰胺,后与哌啶经亲核取代反应制得抗肿瘤药dacomitinib,总收率约46％(以2计),纯度99.5％.
关键词： dacomitinib 抗肿瘤药 EGFR/HER2双重抑制剂 合成 -
抗肿瘤药物dacomitinib的合成工艺
对抗肿瘤药物dacomitinib合成工艺进行改进.以4-氟-2-氨基苯甲酸为原料,经环合、硝化、卤代、偶联以及还原等反应,得到dacomitinib.目标化合物经质谱、核磁共振氢谱确证化学结构.以11步反应总收率36.1％,单步收率75％～ 90％合成目标化合物,无需特殊试剂和复杂分离纯化过程,降低了成本,优化了反应条件,操作更加简单实用.
关键词： dacomitinib 酪氨酸激酶抑制剂 合成工艺 抗肿瘤 -
非小细胞肺癌驱动基因HER2插入突变的靶向治疗
人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)基因突变,在框内插入大量的20号外显子,在1%~4%的非小细胞肺癌中,专门针对腺癌组织学类型,已经被认为是一种致癌驱动改变.这些改变的预后性意义仍然未知.I期和II期的试验数据表明:阿法替尼、来那替尼和dacomitinib对这些分子亚型组有一些活性.目前没有任何关于帕妥珠单抗或曲妥单抗-emtansine活性的资料可供使用,HER2的反常可以导致蛋白的过表达或者基因的扩增,迄今为止,有很少的临床相关性研究,曲妥单抗活性的试验研究仅仅表明对于极少数过表达HER2的患者有益,这一亚群占大多数腺癌的2%~6%.
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TKI耐药后针对T790M突变治疗
表皮生长因子受体( epidermal growth factor receptor, EGFR)的口服活性小分子抑制剂的开发为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)提供了新的治疗方案.EGFR基因发生激活突变的患者对EGFR酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs)治疗敏感,该疗法使大量患者临床获益.第一代可逆型ATP-竞争型EGFR-TKIs,吉非替尼和厄洛替尼作为一线、二线或维持疗法具有疗效.尽管这些药物具有初始疗效,但大多数患者在1年内会产生抗药性,50%-60%的患者都与T790M管家基因出现突变有关.新近的不可逆型EGFR-TKIs-阿法替尼和dacomitinib可共价结合并抑制多个ErbB家族的受体(EGFR、HER2和HER4).人们主要评价这些药物作为一线治疗的意义,以及在对第一代EGFR-TKIs产生获得性抗药性情况下的意义.阿法替尼是获批的第一种ErbB家族阻断剂,用于治疗带有EGFR激活突变的NSCLC患者;dacomitinib正处在临床开发的后期阶段.特异性靶向T790M抗药性突变的EGFR抑制剂(AZD9291、CO-1686、HM61713)正处在早期开发阶段.正如本文中的讨论,EGFR-TKIs靶向的激酶范围不同,它们结合EGFR受体的可逆性和药物相互作用的潜能也不同.对于临床医生来说,这些差异对经多种药物治疗的NSCLC患者具有意义,从创新型抗癌药物联合治疗策略的角度看,这些差异也极具意义.
