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Afatinib(阿法替尼)治疗非小细胞肺癌的研究进展
肺癌是当今世界常见的恶性肿瘤之一,也是肿瘤导致死亡的首要原因[1].分子靶向是治疗肺癌的重要手段之一[2].表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)酪氨酸激酶(tyrosine kinase,TK)是受体酪氨酸激酶家族中的一员,在上皮源性的多种肿瘤上皮细胞内EGFR都有较高的表达[3].
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EGFR突变晚期非小细胞肺腺癌一线阿法替尼与顺铂联合培美曲塞化疗对照单中心临床研究
目的 国内对阿法替尼作为一线方案治疗EGFR突变晚期非小细胞肺腺癌(non-small cell lung adenocarcinoma,NSCLAC)的报道少见,比较一线阿法替尼方案与顺铂(DDP)+培美曲塞(PEM)治疗表皮生长因子受体(epidermai growth factor receptor,EGFR)突变晚期NSCLAC的临床疗效与安全性.方法 收集2014-07-01-2015-12-31 EGFR突变晚期NSCLAC患者34例为观察组,按照年龄、性别配伍原则,回顾性收集2013 07-01-2014 12-31晚期NSCLAC患者34例为对照组,观察组予口服阿法替尼靶向治疗,对照组予4～6个周期DDP+ PEM化疗方案,比较两组治疗3个月后近期疗效、肿瘤标志物变化,记录两组随访期间无疾病进展生存时间(progression free survival,PFS)和总生存时间(overall survival,OS).结果 治疗3个月,观察组客观缓解率(objective response rate,ORR)为58.8％,高于对照组的47.1％;观察组疾病控制率(disease control rate,DCR)为88.2％,高于对照组的79.4％,但差异均无统计学意义,均P＞0.05.观察组癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)为(55.6±12.6) μg/L、癌抗原(CA125)为(49.8±14.8) U/mL、细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)为(3.56±1.21) μg/L、血管内皮因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)为(60.1±14.0) pg/mL,对照组CEA下降为(52.3±14.5) μg/L、CA125下降为(54.1±16.6) U/mL、CYFRA21-1下降为(3.07±1.03) μg/L、VEGF下降为(55.4±12.5) pg/mL,差异无统计学意义,均P＞0.05.截至2016-12,观察组、对照组中位PFS分别为11.5、6.8个月,观察组入组12个月PFS比例为50.0％,显著高于对照组的26.5％,两组PFS曲线差异有统计学意义(P＜0.05),两组OS曲线差异无统计学意义,P＞0.05.观察组腹泻、皮疹、黏膜炎发生率高于对照组,呕吐、末梢神经炎发生率显著低于对照组,P＜0.05.结论 一线阿法替尼方案与DDP+ PEM方案治疗EGFR突变晚期NSCLAC近期疗效相当,阿法替尼方案在无疾病进展方面具备明显优势,主要毒性反应为腹泻、皮疹和黏膜炎.
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蟾毒灵对肝细胞生长因子诱导阿法替尼耐药的逆转作用
目的：探讨蟾毒灵对肝细胞生长因子（ HGF）诱导的阿法替尼耐药肺癌细胞H1975生长的影响，并分析其可能的作用机制。方法采用外源性HGF和重组HGF腺病毒转染内源性HGF诱导的方法建立阿法替尼耐药的肺癌细胞H1975，应用四甲基偶氮唑蓝（ MTT）法检测蟾毒灵、阿法替尼及联合用药对阿法替尼耐药细胞H1975增殖的抑制作用，Transwell实验检测药物对阿法替尼耐药细胞H1975侵袭能力的影响，酶联免疫吸附试验（ ELISA）法检测转染后H1975细胞分泌的HGF水平以及药物对HGF分泌水平的影响，Western blot检测药物干预后EGFR、cMet信号通路及上皮细胞?间质转化（ EMT）相关蛋白的表达。结果 MTT结果显示，在外源性和内源性HGF刺激下，阿法替尼对H1975细胞生长无抑制作用，经蟾毒灵与阿法替尼联合处理后，可明显抑制肿瘤细胞的生长。Transwell实验结果显示，在外源性HGF作用下，阿法替尼组的穿膜细胞数为（118．92±37．29）个；蟾毒灵组的穿膜细胞数为（88．84±19．53）个；阿法替尼与蟾毒灵联合组的穿膜细胞数为（48．98±11．43）个，与阿法替尼组和蟾毒灵组比较，差异均有统计学意义（均P＜0．05）。 ELISA结果显示，H1975／HGF细胞（转染重组HGF腺病毒的H1975细胞）分泌高水平的HGF，蟾毒灵和阿法替尼干预后，H1975／HGF细胞分泌HGF水平差异无统计学意义（P＞0．05）。 Western blot结果显示，蟾毒灵联合阿法替尼能明显下调阿法替尼耐药细胞中 p?EGFR、p?cMet、p?AKT、p?ERK、vimentin 和 snail 蛋白的表达，上调E?cadherin蛋白的表达。结论蟾毒灵联合阿法替尼可显著抑制阿法替尼耐药细胞H1975的增殖，阻止H1975肺癌细胞侵袭；蟾毒灵逆转 HGF 诱导的 H1975肺癌细胞对阿法替尼耐药，可能与阻断cMet／PI3K／AKT、cMet／MAPK／ERK信号通路以及阻止EMT进程有关。
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阿法替尼分别联合培美曲塞、吉西他滨治疗非小细胞肺癌的临床研究
目的 探讨阿法替尼分别联合培美曲塞、吉西他滨治疗非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCIC)的临床效果.方法 选取2016年8月—2018年2月定州市人民医院收治的晚期非小细胞肺癌患者120例,采用回顾性分析法分析所有患者的临床资料,按照资料中治疗方法不同将120例患者分为3组(对照组、研究A组、研究B组),每组40例.对照组患者接受培美曲塞联合顺铂方案化疗治疗,研究A组接受阿法替尼联合培美曲塞治疗,研究B组接受阿法替尼联合吉西他滨治疗.治疗结束后比较3组患者临床疗效、免疫功能、生活质量及不良反应发生情况.结果 3组患者整体临床疗效比较差异有统计学意义,研究A组临床总有效率明显高于对照组和研究B组(P<0.05),研究B组高于对照组(P<0.001);3组患者治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+百分率较治疗前均明显升高,而CD8+百分率较治疗前明显下降,差异有统计学意义(P<0.05),治疗后研究A组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+百分率较对照组、研究B组升高更明显(P<0.001),CD8+百分率下降更显著(P<0.001);3组患者治疗后生活质量评分均明显升高,研究A组治疗后生活质量评分较对照组、研究B组升高(P<0.05);3组患者不良反应发生情况比较差异无统计学意义(χ2=1.084,P=0.184).结论 3种不同联合方案治疗非小细胞肺癌均取得了一定的临床疗效,其中阿法替尼联合培美曲塞治疗治疗非小细胞肺癌的疗效和安全性更满意,且并不增加不良反应的发生情况,安全可靠,值得临床借鉴应用.
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抗非小细胞肺癌新药阿法替尼的药理作用及临床评价
阿法替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂,用于存在表皮生长因子受体(EGFR)外显子19缺失或外显子21(L858R)置换突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗.于2013年7月12日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市.本品的一般耐受性良好,其为常见的不良反应为腹泻、皮疹/皮炎、痤疮、口腔炎、甲沟炎、食欲减退等.本文通过对阿法替尼进行文献检索,并对其药理作用、药动学、临床评价、用法用量、药物相互作用和安全性进行综冰.
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多靶点酪氨酸激酶抑制剂阿法替尼及其类似物的研究进展
目的 综述多靶点酪氨酸激酶抑制剂阿法替尼及其类似物的新研究进展.方法 通过查阅国内外相关文献,分别归纳了阿法替尼的合成方法、阿法替尼类似物的设计与合成及其抗肿瘤活性、阿法替尼的抗肿瘤活性与构效关系及其药动学与不良反应.结果 对阿法替尼及其类似物的研究进展进行了比较全面的总结.结论 尽管阿法替尼的不良反应较多,但其仍具有良好的发展前景,阿法替尼类似物值得进一步研究.
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阿法替尼对人乳腺癌细胞增殖与凋亡的影响及机制研究
目的:探讨酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)阿法替尼(afatinib)对乳腺癌细胞增殖、周期及凋亡的影响,并就阿法替尼与吉非替尼(gefitinib)对乳腺癌细胞的作用进行比较.方法:应用MTT法检测人乳腺癌细胞系MCF-7、T47D、MDA-MB-231细胞活性,流式细胞术的PI染色法检测细胞周期变化以及Annexin-V/PI双染法检测细胞凋亡,通过Western blot法检测蛋白表达情况.结果:阿法替尼对MCF-7、T47D、MDA-MB-231细胞均有明显的抑制作用,IC50分别为0.101、0.141、0.887μmol/L.阿法替尼对T47D、MDA-MB-231细胞作用24 h后G0/G1期细胞比例明显升高,细胞凋亡率增加,晚期的凋亡率分别为88.9%、58.1%,并可促进细胞凋亡通路蛋白PARP、caspase-3发生剪切.阿法替尼、吉非替尼使MDA-MB-231细胞的EGFR磷酸化水平受到明显抑制,相同浓度下,阿法替尼作用较吉非替尼更强、持续时间更长.结论:阿法替尼可显著抑制乳腺癌细胞增殖、促进其凋亡,且具有明显的量效关系,较吉非替尼具有更有效的作用.
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HPLC法测定阿法替尼片中主药和有关物质的含量
目的:建立以高效液相色谱法测定阿法替尼片中主药和有关物质含量的方法,以控制该制剂的质量.方法:色谱柱为Kromasil C18(250 mm×4.6 mm,5μm),流动相为乙酸铵水溶液(30 mmol/L)-甲醇(25∶ 75),流速为1.0ml/min,紫外检测波长为254 nm,柱温30℃,进样量为20 μl.结果:阿法替尼检测浓度的线性范围为60.13～600.45μg/ml(r =0.999 6);平均回收率为99.41％,RSD为0.86％.结论:建立的检测方法简单,结果准确可靠,可用于阿法替尼片的质量控制.
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治疗非小细胞肺癌新药阿法替尼的研究进展
目的 评价治疗非小细胞肺癌新药阿法替尼的作用机制、药效学、安全药理学、毒理学、临床药动学和临床疗效.方法 查阅相关文献15篇.结果与结论阿法替尼是表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)和人表皮生长因子受体2(human epidermalgrowth factor receptor-2,HER2)酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂,作为伴有EGFR突变的肺癌患者一线治疗药物,疗效优于标准化疗方案,对吉非替尼和厄洛替尼耐药的非小细胞肺癌患者具有较好的临床获益.
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基于LUX-Lung试验的阿法替尼在晚期非小细胞肺癌临床应用的研究进展
阿法替尼是一种口服的表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)家族酪氨酸激酶不可逆抑制剂.在EGFR突变阳性的晚期肺腺癌患者的一线治疗中,阿法替尼相比吉非替尼(LUX-Lung 7 trial)显著延长了患者的无进展生存期(progression-free survival,PFS)和治疗失败时间(time to treatment failure,TTF),但总生存期(overall survival,OS)无显著延长.阿法替尼相比培美曲塞联合顺铂(LUX-Lung 3 trial)或吉西他滨联合顺铂(LUX-Lung 6 trial)显著延长了患者的PFS,但OS无显著延长.然而,值得注意的是,在EGFR 19外显子缺失突变的患者中(LUX-Lung 3 trial和LUX-Lung 6 trial),与化疗组相比,阿法替尼组受试者的OS显著延长.另外,在晚期肺鳞状细胞癌二线治疗中,对于任何EGFR突变状态,阿法替尼相比厄洛替尼可显著延长患者的PFS和OS(LUX-Lung 8 trial).阿法替尼在晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者中的不良反应可通过降低剂量来调控.总之,阿法替尼是EGFR突变阳性晚期NSCLC患者一线治疗方案,并为以铂类为基础的化疗后发生进展的肺鳞状细胞癌患者提供了二线治疗方案.
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阿法替尼治疗晚期非小细胞肺癌临床疗效和安全性的Meta分析
目的 评价阿法替尼治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效和安全性,为临床决策提供循证参考.方法 计算机检索PubMed、EMbase、Cochrane CENTRAL、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国期刊全文数据库(CNKI)、中国科技期刊数据库和万方数据库,检索时限均从各数据库建库起至2016年12月,收集阿法替尼治疗晚期NSCLC的随机对照试验(RCTs),对符合纳入标准的临床研究进行资料提取和分析,文献质量评价采用Cochrane系统评价员手册5.1.0,Meta分析采用RevMan 5.3统计软件.结果 共纳入5个RCTs,含2 408例患者.Meta分析结果显示,阿法替尼治疗晚期NSCLC,可显著延长患者无进展生存期(PFS) [HR=0.52,95％CI (0.35,0.77),P=0.001];显著提高客观缓解率[OR=3.34,95％CI (1.92,5.82),P＜0.000 1]和疾病控制率[OR=2.13,95％CI (1.53,2.97),P＜0.000 01];总生存期改善无显著差异[HR=0.90,95％CI (0.81,1.01),P=0.07].安全性方面,腹泻[OR=80.30,95％CI (47.12,136.85),P＜0.000 01]、皮疹[OR=70.28,95％CI (25.61,192.86),P＜0.000 01]的发生率高于化疗,贫血[OR=0.12,95％CI (0.07,0.20),P＜0.000 01]、白细胞减少症[OR=0.04,95％CI (0.02,0.08),P＜0.000 01]的发生率低于化疗,差异有显著意义;腹泻[0R=3.37,95％CI(1.72,6.61),P=0.0004]、甲沟炎[OR=3.97,95％CI (1.76,8.94),P=0.000 9]、口腔炎[OR=4.48,95％CI (3.27,6.14),P＜0.000 01]、呕吐[OR=2.83,95％CI (1.63,4.94),P=0.000 2]的发生率显著高于第一代EGFR-TKIs,其余不良反应发生率两组比较差异无显著意义(P＞0.05).结论 阿法替尼治疗晚期NSCLC疗效具备一定优势,不良反应可耐受,临床应用前景良好.
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阿法替尼有关物质的UPLC法测定
建立了超高效液相色谱法测定阿法替尼中的有关物质.使用C18色谱柱,以0.05 mol/L磷酸盐缓冲液(含5 mmol/L四丁基硫酸氢铵,用磷酸调至pH 5.5):乙腈为流动相,线性梯度洗脱,检测波长240 nm.阿法替尼及其8个有关物质均在0.005～1μg/ml范围内线性关系良好,8个有关物质的平均回收率分别为101.3％、98.7％、102.9％、101.0％、97.7％、99.5％、100.1％和99.9％,RSD分别为1.08％、1.53％、1.04％、0.78％、1.59％、2.07％、1.91％和1.46％.本法适用于阿法替尼有关物质的检查.
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阿法替尼的合成
对阿法替尼合成工艺进行研究。以4-氟-2-氨基苯甲酸为起始原料，经环合、硝化、氯化、取代反应得到中间体6；中间体6与（S）-3-羟基四氢呋喃经醚化、还原、酰化和取代后得到化合物10（即阿法替尼游离碱）；后化合物10与马来酸成盐得到目标化合物阿法替尼，总收率约5.4%。
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阿法替尼治疗肺癌的临床研究进展
阿法替尼为第2代不可逆pan-her酪氨酸激酶抑制剂,针对非小细胞肺癌进行了一系列临床试验.总结已开展的8个LUX-Lung临床试验,从临床试验终点指标、患者的甄选、剂量的选择等方面进行了全面系统的分析,以期为同类药物的临床试验设计提供一定的参考和借鉴.
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阿法替尼联合Mithramycin A对人肝癌HepG2细胞增殖、凋亡及基因表达的影响
目的:观察阿法替尼(afatinib)联合Mithramycin A(MIT)对人肝癌HepG2细胞增殖、凋亡的作用以及相关因子表达的影响.方法:将afatinib与MIT单独或联合作用于肝癌HepG2细胞,采用MTT法测定药物对细胞生长的抑制率,并运用倒置显微镜观察药物作用后细胞形态学变化;以流式细胞技术测定药物对细胞周期和凋亡的影响;以实时荧光定量聚合酶链反应(qRT-PCR)定量测定细胞内表皮生长因子受体(EGFR)、Sp1、Sp3以及增殖、凋亡相关因子Cyclin-D1、Cyclin-E2、Bcl-2、Caspase3、Caspase9和p53的表达变化.结果:afatinib与MIT均能有效抑制肝癌HepG2细胞的生长,并且呈现时间依赖性,两药联合作用能明显增加抑制率(P均＜ 0.05);联合用药48 h后,可诱导HepG2细胞产生G0/G1期阻滞并诱发凋亡,抑制作用及凋亡率均较单药组增高(P均＜ 0.05);另外,给药72 h后,单药组均出现不同程度的Cyclin-D1、Cyclin-E2、Bcl-2 mRNA表达量下降,并伴有Caspase3基因上调.单用afatinib组同时出现Caspase9和p53的表达上调,MIT组检测到EGFR、Sp1和Sp3的同步减少,联合用药组以上改变较单药组明显(P均＜ 0.05).结论:afatinib联合MIT能有效抑制肝癌HepG2细胞增殖、促进凋亡,这可能与药物作用后Cyclin-D1、Cyclin-E2、Bcl-2下调以及Caspase3、Caspase9和p53的表达上调相关.此项研究可能为以EGFR为中心的肝癌联合治疗提供新方向.
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阿法替尼在非小细胞肺癌中的临床应用进展
阿法替尼(afatinib)是表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶家族的抑制剂,与第一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)非共价结合于EGFR胞内段不同,阿法替尼共价结合于所有由EGFR、Her-2、ErbB3和ErbB4组成的同源或异源二聚体,从而抑制酪氨酸激酶自磷酸化和下游信号,且这种结合不可逆.目前非小细胞肺癌靶向治疗领域,共有三代EGFR-TKI药物.文章就三代药物同堂的情况下,如何合理使用介于第一和第三代药物之间的第二代药物阿法替尼作一综述.
关键词： 非小细胞肺癌 靶向治疗 阿法替尼 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 -
阿法替尼治疗晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性观察
目的：观察第二代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR －TKIs）阿法替尼治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效和安全性。方法纳入37例经病理学或细胞学确诊的Ⅳ期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。一线表皮生长因子受体（EGFR）突变患者10例，给予阿法替尼每日40 mg 口服；二线及以上患者27例，其中2例二线鳞癌患者给予阿法替尼每日40 mg 口服，其余二线以上患者给予每日50 mg 口服，直至疾病进展，观察近期疗效、无进展生存期（PFS）及不良反应。结果全组37例患者，完全缓解（CR）0例，部分缓解（PR）14例（37．8％），疾病稳定（SD）19例（51．4％），疾病进展（PD）4例（10．8％），客观有效率（ORR）37．8％，疾病控制率（DCR）89．2％，PFS 为6．9个月（95％CI 3．8～10．0）。亚组分析显示，一线 EGFR 突变患者ORR 100％，PFS 12．1个月，二线及以上 EGFR 突变未知患者 ORR 14．8％，PFS 5．3个月，两组间差异有显著性意义（P ＜0．01）。常见的不良反应为腹泻（100．0％），皮疹（83．8％）。结论阿法替尼用于一线治疗具有 EGFR 基因突变的晚期NSCLC 患者疗效确切，患者耐受性较好。
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阿法替尼对卵巢癌阿霉素耐药细胞的增敏作用及其机制
目的 探讨阿法膂尼增强耐药性卯巢癌细胞对阿霉索化疗敏感厦的作用及机制.方法 MTT法检测联用阿法替尼对阿霉素作用于卵巢癌A2780及A2780T细胞的IC50的影响;不同浓度的阿法替尼干预后,罗丹明123蓄积实验检测ABCB1外排功能;ABCB 1-GloTM Assay Systems实验检测ABCB1ATPase活性;Western blot检测A2780T细胞EGFR、p-EGFR、HER-2、p-HER-2及ABCB1的表达;RT-PCR实验检测A2780T细胞MDR1 mRNA的表达.结果 无毒浓度的阿法替尼显著降低了阿霉素对耐药卵巢癌A2780T细胞的IC50(P＜0.05),而对A2780细胞没有影响;阿法替尼浓度依赖性地增加罗丹明123在A2780T细胞内的蓄积量及ABCB1 ATPase活性(P＜0.05);阿法替尼下调A2780T细胞ABCB1的编码基因MDR1的mRNA水平及ABCB1的蛋白表达水平,抑制了EGFR及HER-2的磷酸化水平.结论 阿法替尼可能通过抑制ABCB1转运体的外排功能,下调ABCB1的表达,进而增敏耐药卵巢癌细胞A2780T对阿霉素的化疗敏感度,是一种有开发前景的卵巢癌化疗增敏剂.
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UPLC-MS/MS法检测大鼠血浆中阿法替尼浓度及其药动学研究
目的:建立一种检测大鼠血浆中阿法替尼浓度的UPLC-MS/MS方法.方法: 选择用乙腈沉淀的蛋白质样品进行样品处理并运用Waters XEVO TQD三重四级杆液质联用仪和CORTECS BEH C18柱(50 mm×2. 1 mm, 1. 6 μm)分离分析物.流动相由乙腈和水(0. 1%甲酸)组成,流速为0. 4 ml·min-1,柱温为40℃,内标为来那替尼.采用正离子电喷雾多反应监测(MRM)模式对分析物进行定量,目标碎片离子为阿法替尼m/z 486. 19→112. 1,来那替尼(IS)m/z 557. 3→112. 15.结果: 阿法替尼在1-200 ng·ml-1范围内线性关系良好(r=0. 998 1),定量下限为1 ng·ml-1.日内精密度和日间精密度均≤9. 51% ,阿法替尼从血浆中回收率高于77. 1% .大鼠灌胃给药和静脉给药阿法替尼后,t1/2分别为7. 19 h和2. 69 h,Cmax分别为97. 78 ng ·ml-1和123. 37 ng·ml-1,AUC(0-∞)分别为1 505. 4 ng·h·ml-1和405. 55 ng·h·ml-1.结论: 该方法准确可靠,操作简便,重复性好,适用于灌胃和静脉注射10和2 mg·kg-1剂量的阿法替尼的药动学研究.
关键词： 阿法替尼 药动学 超高效液相色谱-质谱/质谱 大鼠 -
晚期非小细胞肺癌一线治疗新药阿法替尼
阿法替尼是一种口服给药的酪氨酸激酶ErbB家族不可逆抑制药。两项随机、开放标签、多中心Ⅲ期临床试验结果表明，与培美曲塞+顺铂(LUX-Lung 3)或吉西他滨+顺铂(LUX-Lung 6)化疗相比，阿法替尼可显著延长EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者的无进展生存期，患者报告的咳嗽和呼吸困难症状以及健康相关生活质量也优于化疗组。阿法替尼于2013年7月获得美国FDA批准上市，一线治疗伴EGFR外显子19缺失或外显子21替代突变的晚期非小细胞肺癌。本文对阿法替尼的作用机制、药动学特性、临床研究进展以及安全性等作一综述。
