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N,N'-二卤代苯基-4-甲氧基-1,3-苯二磺酰胺类化合物的设计、合成及体外抗血小板聚集活性评价
依据药物化学结构设计中拼合和等排原则,拼合抗血小板聚集药物吡考他胺(picotamide)和利曲他班(linotroban)的结构,用磺酰基代替甲酰基,设计合成了N,N'-二卤代苯基-4-甲氧基-1,3-苯二磺酰胺系列化合物(4a～4m、5a～5n),各化合物的结构由IR、1H NMR和HR-MS光谱确证.以吡考他胺为阳性对照药,采用Bom比浊法检测目标化合物抗二磷酸腺苷(ADP)诱导的体外抗血小板聚集活性,结果显示其中12个化合物(4b、4f、41、5b、5d～59、5j、5k、5m和5n)对ADP诱导的血小板聚集的抑制活性优于阳性对照药吡考他胺.此外,初步探讨了目标化合物的构效关系.
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HPLC法测定复方替米沙坦片中的杂质含量
采用色谱柱Agilent ZORBAX Eclipse SB-C18柱(4.6mm×250mm,5μm),流动相为乙腈-0.05mol/L磷酸二氢钾缓冲液(用磷酸调pH至4.0),流速为1.0mL/min.检测波长为273nm,建立HPLC法测定复方替米沙坦片中有关物质4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺的含量.结论表明4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺在2-40μg/mL范围内线性关系良好(r=0.9994),方法平均回收率为98.7%.方法精密度为0.31%.本方法简便准确、灵敏度高、重复性好,可为评价复方替米沙坦片质量提供依据.
关键词： 4-氨基-6-氯-1 3-苯二磺酰胺 替米沙坦 有关物质 高效液相色谱法 -
4-甲氧基苯二甲(磺)酰胺类系列化合物的合成与体外抗血小板聚集活性研究
目的 为筛选活性更好的抗血小板聚集药物,制得两个系列(series l和series 2)共10个未见文献报道的化合物.方法 以2,4-二甲基苯酚为原料,经Williamson反应、氧化和氯代制得中间体4-甲氧基-1,3-苯二甲酰氯(Ⅰ);以苯甲醚为原料,经氯磺化反应得到中间体4-甲氧基-1,3-苯二磺酰氯(Ⅱ);将两个中间体分别与不同的三取代苯胺化合物反应制得目标化合物1f-1k、2c-2f.以吡考他胺和阿司匹林为阳性对照药,采用Born比浊法对目标化合物进行体外抗血小板聚集活性筛选.结果与结论 药理实验筛选结果表明,有5个化合物抗血小板聚集活性优于阳性对照药吡考他胺,其中化合物1i和2c的活性高且优于对照药阿司匹林.构效关系研究表明,4-位上进行C1和Br取代时有较高的抗血小板聚集活性;甲酰胺系列与磺酰胺系列化合物的抗血小板聚集活性的相差较大.在化合物1e的4位引入氯原子,制得的侧链苯环具有2,4,6-三氯取代结构的化合物1i的活性高.目标化合物的结构经IR、MS和1H-NMR谱确证.
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N1,N3-二苯甲基-4-甲氧基-1,3-苯二磺酰胺类化合物的合成及体外抗血小板聚集活性
目的 合成作用更强、选择性更好的血小板聚集抑制剂.方法 按照前期吡考他胺衍生物的构效关系,设计了新的4-甲氧基-1,3-苯二磺酰胺类化合物,以苯甲醚为原料,通过磺酰化反应和胺解反应制得目标化合物.以吡考他胺(picotamide)、阿司匹林(aspirin)和氯吡格雷(clopidogrel)为阳性对照药物,采用Born比浊法进行体外抗血小板聚集活性初筛,并与具有相同母体结构的7个二取代苯基类化合物进行抗血小板聚集活性评价和比较.结果与结论 合成了10个未见文献报道的新化合物,其结构均经13C-NMR、1 H-NMR、IR和MS谱确证.在1.3 μmol·L-1时,5个化合物(1a、1b、1c、1e、1f)具有抗ADP诱导的家兔体外血小板聚集作用,且优于阳性对照药阿司匹林;化合物1b和1e的抑制活性优于阳性对照药吡考他胺;其中,活性好的化合物1b的抑制率(62.3％)超过氯吡格雷(55.6％).两个系列化合物的活性对比表明,新合成的目标化合物中具有抗血小板聚集活性的化合物的数目更多,此类化合物有进一步研究的价值.
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新型磺酰胺类化合物SZ427的抗血小板聚集作用
目的 研究新型磺酰胺类化合物4-乙氧基-N,N'-二(4-吡啶乙基)-1,3-苯二磺酰胺(SZ427)的抗血小板聚集作用.方法 在体外药效学实验中,采用血小板聚集分析仪观察化合物SZ427对花生四烯酸(arachidonic acid,AA)、二磷酸腺苷(adenonisine disphosphate,ADP)和胶原诱导的家兔血小板聚集的影响.在体内药效学实验中,通过小鼠尾静脉出血时间、大鼠颈总动脉血栓和小鼠急性肺血栓三种模型分别观察化合物SZ427对出血时间、血栓质量和死亡时间的影响.结果 在体外药效实验中,化合物SZ427能显著抑制AA、ADP和胶原诱导的家兔血小板的聚集作用;在体内药效学实验中,化合物SZ427能延长小鼠尾静脉出血时间,具有抗血小板聚集作用;能减少大鼠颈总动脉血栓质量,抑制血栓形成;能显著延长急性肺血栓小鼠的死亡时间,明显降低死亡率.结论 化合物SZ427能抑制慢性血栓和急性血栓的形成,具有抗血小板聚集的作用.
