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平阳霉素与单克隆抗体Fab'片段偶联物的抗肿瘤作用
目的研制一种以单抗Fab'片段为基础的抗肿瘤导向药物.方法制备单抗3A5 Fab'片段及其与平阳霉素(PYM)偶联物Fab'-PYM后,测定Fab'-PYM与肿瘤细胞的免疫反应性、偶联物中PYM的抑菌活性、对肿瘤细胞的杀伤作用和体内抑瘤作用.结果 Fab'及Fab'-PYM保持了与靶细胞C26的免疫反应性;偶联物中PYM的抑菌活性为游离PYM的15%;Fab'-PYM对C26细胞的杀伤作用强于PYM;对非靶细胞KB的杀伤作用与PYM相似;ip和iv给药,Fab'-PYM对小鼠皮下接种的肠癌26生长抑制作用均强于3A5-PYM和PYM.结论 Fab'-PYM具有比PYM及3A5-PYM更强的体内外抗肿瘤作用.
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抗Ⅳ型胶原酶抗体Fab'片段力达霉素偶联物的抗肿瘤侵袭转移作用
本研究拟阐明力达霉素(LDM)与抗Ⅳ型胶原酶单抗小型化免疫偶联物Fab'-LDM的抗肿瘤侵袭转移作用.采用Boyden小室体外侵袭实验,检测Fab'-LDM免疫偶联物对人纤维肉瘤HT-1080细胞侵袭能力的影响；进一步采用明胶酶谱实验研究其对MMP-2和MMP-9分泌的影响,以及RT-PCR法检测其对TIMP-1 mPNA表达水平的影响；应用裸鼠体内移植人纤维肉瘤HT-1080模型,探讨Fab'-LDM对肿瘤的生长抑制作用.Boyden 小室体外侵袭结果表明,Fab'-LDM对HT-1080侵袭转移存在剂量依赖性抑制作用:Fab'-LDM(5和10 nmol·L-1)的侵袭抑制作用分别达到(60±12)％和(79±11)％.明胶酶谱实验证实,Fab'-LDM偶联物(5和10 nmol·L-1)对MMP-2和MMP-9型明胶酶分泌的抑制作用达到(42±8)％、(54±6)％和(57±3)％、(87±1)％.同时RT-PCR检测显示,10 nmol·L-1 Fab'-LDM显著提高TIMP-(1) mRNA表达水平.体内实验显示,与对照相比,Fab'片段组、LDM组和Fab'-LDM组的肿瘤生长抑制率分别为:(30±13)％、(74±22)％和(86±26)％,对HT-1080移植瘤的生长均具有显著抑制作用；其中,Fab'-LDM偶联物的抑瘤率高,与LDM组相比有显著差异(P=0.045).Fab'-LDM偶联物在体内和体外均对肿瘤侵袭转移有抑制作用,有望成为新型抗肿瘤侵袭转移的生物治疗剂.
