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HIV-1前体蛋白早成熟化激活剂筛选模型的建立及应用
HIV-1蛋白酶(PR)活性的严格调控对于病毒的生存至关重要.在病毒蛋白表达及病毒颗粒装配过程中,处于病毒前体蛋白Gag-Pol中的蛋白酶必须以无活性状态存在,避免前体蛋白Gag-Pol和Gag被提前酶切加工(前体蛋白早成熟化).干扰HIV-1蛋白酶活性的调控机制,特异性的激活前体蛋白中的蛋白酶,诱导前体蛋白早成熟化,就可以直接抑制病毒的复制.根据这一设想,运用生物发光共振能量转移技术,建立细胞水平的HIV-1前体蛋白早成熟化激活剂筛选模型,并通过3 000个化合物的试验性筛选对筛选模型进行评价.研究结果表明该筛选方法灵敏可靠,特异性高,重复性好(Z'因子为0.905).
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中药复方祛毒增宁胶囊抗艾滋病毒体外药效学的研究
本研究以现代医学为基础,结合中医辨症的原则,特别是经过体外抗病毒实验的筛选,选择既具有抗病毒作用,可增强机体免疫功能又符合中医辨症原则,以黄芩等4味中药组成复方,经过正交设计,优选提取溶剂和工艺,制成胶囊,暂定名为祛毒增宁胶囊(ZL-1).体外药效学研究表明,祛毒增宁胶囊可有效抑制病毒在MT4、HeLa和PBMC中的复制,IC_(50)分别为105.2、70.7及77.4 μg·mL~(-1).祛毒增宁胶囊中主要成分JH与齐多夫定(AZT)不同剂量配伍,表现出明显的增效作用,同时,对蛋白酶抑制剂抗性株也有明显的抑制作用,在0.12 mg·mL~(-1)质量浓度下抑制率为100%.此制剂已完成临床前研究,并获批准进入临床观察阶段.
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以病毒RNA核转运为靶点的抗HIV-1药物筛选模型的建立及应用
目前.临床使用的抗AIDS一线药物主要是HIV逆转录酶抑制剂和蛋白质酶抑制剂.但是,由于这类药物价格昂贵、严重的副作用、毒性、耐药性等问题U益严重,发展新作用机制的抗HIV-1药物已成当务之急.因此,本课题以HIV-1病毒RNA核转运关键蛋白Rev为靶点,建立了新型抗HIV药物筛选模型,以期寻找具有新作用机制的抗病毒药物.在筛选模型中,选择了由HIV-1病毒偏爱性密码子所编码的GFP(GFP_(HIV))作为报告基因,用于快速简便地分析样品对Rev依赖的RNA核转运的影响.选取抑制剂来普霉索B作为模型的阳性对照对本模型进行了初步评价,计算出Z'因子为0.822 0.上述结果初步证明了该模型可用于新型抗HIV药物的筛选.对3 000个化合物进行初筛,阳性率为9.3%,复筛阳性率为7.3%.通过抗病毒活性的测定实验以及对阳性化合物进行免疫印迹检测,后发现IMB7C7这个化合物以病毒RNA核转运为靶点,是具有较好效果的特异性抑制剂.
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HIV-1初始传播病毒药物敏感性研究
人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus type 1,HIV-1)黏膜感染绝大多数由一个或者少数几个病毒建立并终发展为系统感染,上述病毒称为初始传播病毒(transmitted/founder virus,T/F病毒).研究T/F病毒对不同抗HIV-1药物的敏感性,可为艾滋病高危人群提供优化的暴露前预防性治疗(pre-exposure prophylaxis,PrEP)策略.本文首先构建了含荧光素酶报告基因的T/F病毒单轮感染系统,进而分析比较了长期感染病毒和T/F病毒对不同抗HIV-1药物的敏感性.实验结果显示,与同一亚型的长期感染病毒相比,T/F病毒对HIV-1核苷类逆转录酶抑制剂(nucleoside reverse transcriptase inhibitors,NRTIs)、整合酶抑制剂(integrase inhibitors,INIs)及蛋白酶抑制剂(protease inhibitors,PIs)的敏感性并没有表现出显著性差异(P＞0.05),而对非核苷类逆转录酶抑制剂(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors,NNRTIs)表现出一定的耐药性,IC50显著提高(P＜0.05).这一结果提示,对于艾滋病高危人群的暴露前预防性治疗应避免选择NNRTIs.
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抗HIV-1药物及其复方制剂研究新进展
抗HIV-1感染的治疗具有终身性,而目前临床上的抗HIV-1药物在长期使用的情况下会产生副作用并有耐药性问题,故开发作用于新靶点的抗HIV-1药物成为研发的热点.对近几年上市或在研的抗HIV-1药物及其复方制剂进行综述,并对其前景进行展望.
关键词： 抗HIV-1药物 新靶点 耐药性 高效抗逆转录病毒治疗
