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pUDKH基因治疗制剂临床前安全性初步分析
目的:观察大鼠肌肉注射pUDKH后,出现毒性反应的时间、性质和程度,为临床毒副反应的监测和确定初始安全剂量提供依据.方法:实验设3个组,即正常对照组、pUDKH小剂量(0.63 mg/kg)和大剂量(2.50 mg/kg)组,给药途径为肌肉注射,且每只大鼠的给药方式相同,每只大鼠共给药14次,停药后观察16周.试验期间观测一般药物反应,分析尿液生化和血清生化,测定大鼠血清中抗人肝细胞生长因子(HGF)的抗体,目的基因HGF在多种组织内的分布,病理组织学检查各脏器的组织结构.结果:试验中给药组动物未见药物毒性反应,尿生化指标基本无有意义的变化,各时间点血清生化也无明显有意义的改变.各时间点血清样品中未检测到抗HGF抗体.除了注射局部的肌肉组织检测到高表达的HGF外,其他组织未见到高表达的HGF.各脏器病理学检查均未见异常改变.结论:大鼠肌注pUDKH剂量为0.63 mg/kg和2.5 mg/kg两种,分别是大鼠起始有效剂量的3倍和12.5倍,各项观测指标未见明显有意义的改变,故在本试验条件下可视2.50 mg/ kg以下为安全剂量,pUDKH基因治疗大鼠肢体缺血是安全、可行的.
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局部pUDKH基因治疗对实验性犬缺血肢体的某些生理、生化变化的影响
目的:探讨携带人肝细胞生长因子基因的真核表达质粒pUDKH在治疗犬肢体缺血时对其生理、生化的影响.方法:建立犬左下肢血管完全闭塞性血管病模型,一次性局部肌肉注射不同剂量pUDKH,并在不同时间点检测犬生理、生化指标.结果:转染pUDKH组,能使损伤的血管功能恢复,股动脉血流量恢复,脉搏搏动有力,下肢活动正常,肌电图指标无明显改变.血液生化指标在正常值范围内波动.结论:局部pUDKH基因治疗犬肢体缺血后对其生理、生化无明显影响.
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股动脉周围骨骼肌多点注射携带肝细胞生长因子基因重组质粒糖尿病大鼠肢体缺血骨骼肌的组织学变化
背景:质粒载体因其较好的生物安全性和较高的体内维持时间,被广泛应用于基因治疗研究领域.目的:观察携带肝细胞生长因子基因重组质粒pUDKH 在糖尿病后肢缺血模型大鼠股动脉周围骨骼肌多点注射15 d 后骨骼肌组织的病理学变化.方法:利用STZ 制备SD 大鼠糖尿病模型.随机分为3 组,建模后24 h 内高浓度组注射pUDKH 200 μg/只,低浓度组注射pUDKH 100 μg/只,对照组注射等体积医用注射用水.15 d 后,取大鼠的骨骼肌组织进行病理学观察.结果与结论:对照组肌浆萎缩变性,纤维化增生并透明变性,浆细胞浸润变性,肌间隙变宽,有局灶性脓肿形成;pUDKH治疗后有丰富的微血管形成,高浓度组肌纤维横纹较低浓度组保持完整.提示携载肝细胞生长因子基因质粒pUDKH 对糖尿病大鼠肢端缺血有治疗作用.
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犬下肢缺血后pUDKH基因治疗对股神经的保护作用
目的:观察pUDKH基因治疗犬下肢缺血后对其神经组织病理学的影响.方法:杂种犬静脉注射戊巴比妥钠麻醉后,结扎左侧股动脉起始部,建立下肢缺血模型.股动脉结扎后即刻,大腿肌肉局部注射pUDK (对照组)或不同剂量pUDKH(pUDKH处理组,0.15、0.3、0.6 mg/kg).术后3个月,取股神经及其周围肌肉组织行病理学检查.结果:对照组股神经及其细小分支均发生显著的退行变,累及轴突、髓鞘和施旺氏细胞核,而经pUDKH处理组各级神经病变不明显,有的甚至与正常犬无差别.结论:pUDKH的局部注射可减轻或阻遏犬下肢缺血后股神经的组织损伤,具有一定的神经组织保护作用.
