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用分子对接技术预测HIV-1整合酶抑制剂药物雷特格韦的耐药机制
目的 探究整合酶的分子耐药机制.方法 研究采用Discovery Studio 2.5软件模块的分子对接程序,构建整合酶药物雷特格韦(Raltegravir,RAL)与整合酶核心区蛋白晶体结构(1BL3)的复合物模型,并结合已知的整合酶耐药突变位点Q148H、N155H、Y143C和其他野生型残基突变(T97A、A128T、E138K、E157Q、G163R),构建一系列整合酶蛋白耐药基因突变体.以此进一步计算艾滋病病毒Ⅰ型(HIV-1)整合酶蛋白发生氨基酸残基突变后,与雷特格韦之间分子自由能的改变,并分析雷特格韦与不同整合酶蛋白耐药基因突变体之间的结合自由能.结果 主要突变Q148H、N155H、Y143C均位于RAL与整合酶的活性中心,均可明显改变雷特格韦与核心区晶体之间的结合自由能,以N155H改变为明显,其次为Q148H、Y143C.此外,野生型基因突变也造成一定程度的自由能改变,具有一定的耐药性意义.结论 证实耐药位点突变导致整合酶蛋白与雷特格韦之间结合自由能增大,影响药物与整合酶的结合.
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二酮酸类HIV-1整合酶抑制剂的研究进展
HIV-1整合酶催化前病毒DNA整合进入宿主细胞基因组的过程是病毒复制必不可少的步骤,所以抑制HIV-1整合酶活性是治疗HIV-1感染的合理策略.目前已开发了大量HIV-1整合酶抑制剂,其中一些已进入临床研究阶段,从化学结构看,绝大多数已报道的HIV-1整合酶抑制剂属于二酮酸类或其生物电子等排体.该文对近3年来二酮酸类HIV-1整合酶抑制剂的研究进展做简要综述.
关键词： HIV-1整合酶抑制剂 二酮酸类 雷特格韦 艾滋病化学治疗 -
HIV整合酶抑制剂雷特格韦的合成
目的 探究雷特格韦的合成方法.方法 以2-氨基-2-甲基丙腈盐酸盐为起始原料,经过苄氧羰基保护氨基、由腈转化成肟、环合形成嘧啶、N-甲基化、酯的胺解、氢气还原脱保护、再经酰化缩合成酰胺等一系列反应制备得到雷特格韦.结果与结论 目标产物雷特格韦及部分中间体的化学结构经1H-NMR和MS确证,总收率为25.29％(以2-氨基-2-甲基丙腈盐酸盐计),高于文献收率(12.0％).
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雷特格韦治疗艾滋病的有效性及安全性概述
查阅国内外关于雷特格韦治疗艾滋病的新文献，了解雷特格韦治疗艾滋病的有效性及安全性现状。文献结果表明，无论是初次还是再次治疗的艾滋病患者，雷特格韦都是强有力的一个组成部分，目前尚未见雷特格韦的严重不良事件和药物相互作用的报告。
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雷特格韦与利托那韦的体外代谢相互作用分析
目的：研究抗HIV药物雷特格韦与利托那韦在大鼠原代肝细胞内联合用药的药代动力学，并分析其代谢相互作用。方法：大鼠原代肝细胞分离培养后，分别以雷特格韦及利托那韦不同时间给药。高效液相色谱法建立药物检测方法学，并以此分析细胞匀浆内药物浓度。结果：高效液相色谱测定方法学证明检测效果良好，药代动力学分析表明联合用药中两种药物在原代肝细胞内代谢基本不受影响。结论：雷特格韦与利托那韦之间没有药物代谢相互作用，能够在抗HIV临床治疗中联合使用。
