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MAPK途径在阿尔茨海默病发病机制中的作用
阿尔茨海默病( Alzheimer's disease,AD)是老年痴呆常见病因.临床以老年斑(senile plaques,SP)和神经纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFts)为特征,其病理变化以细胞外β淀粉样蛋白(β-am-yloid,Aβ)沉积导致SP的形成及细胞内自我聚集的高度磷酸化Tau蛋白,形成NFTs为结构基础.
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PKA、GSK-3β和cdk5对微管相关蛋白tau的位点特异性磷酸化
目的:研究cAMP依赖的蛋白激酶(cAMP dependent protein kinase, PKA)、糖原合成酶激酶-3β (GSK-3β)和细胞周期依赖性蛋白激酶5(cyclin-dependent kinase 5,cdk5)在体外和培养的细胞中对tau蛋白位点特异性磷酸化的调节作用.方法:以人长的异构体tau441作为底物,通过蛋白质印迹分析,观察以上3种酶对tau蛋白位点特异性磷酸化的调节作用.结果:PKA在体外能够磷酸化Ser214、Ser262、Ser409,但在培养的细胞中,PKA的激活仅使得tau蛋白在Ser214位点的磷酸化增加,而不能磷酸化Ser262和Ser409.在体外和培养的细胞中,GSK-3β和cdk5均能磷酸化tau蛋白许多位点,包括Thr181、Ser199、Ser202、Thr205、Thr212、Thr217、Ser396、Ser404,使得tau蛋白的迁移减慢.结论:在培养的细胞中,PKA 的激活使得tau蛋白在Ser214位点的磷酸化增加.GSK-3β能更好地磷酸化tau蛋白微管结合域下游的磷酸化位点,而cdk5则更容易磷酸化其上游的位点.
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慢性压迫性颈髓损伤体感诱发电位变化与神经丝磷酸化异常的病理机制
[目的]观察慢性压迫性颈脊髓损伤神经元和轴突中神经丝高度磷酸化和异常积聚的特征,探讨其介导体感诱发电位(SEP)变化的神经病理机制.[方法]将20只SD大鼠随机分为实验组(n=15)和对照组(n=5),实验组采用聚氨酯胶片建立脊髓背侧慢性压迫模型；BBB评分法和SEP评估造模前、后6个月脊髓功能变化；Luxol Fast Blue(LFB)染色观察脱髓鞘变性、免疫组织化学法观察磷酸化(SMI-31)和非磷酸化(SMI-32)神经丝在脊髓灰质前角神经元、轴突中的表达,并探讨其与SEP变化的关系.[结果]造模6个月后大鼠BBB评分均下降(P＜0.001)、SEP潜伏期延长(P＜0.05)、波幅下降(P＜0.001)；LFB染色强度显著降低(P＜0.001)；脊髓灰质前角SMI-32阳性神经元计数明显增多、染色强度增强,两组差异具有统计学意义(P＜0.05)；脊髓白质SMI-31染色强度升高(P＜0.05).[结论]神经丝在脊髓前角神经元的过度表达与高度磷酸化以及在轴突中异常聚积是导致轴突变性、神经元损伤和体感诱发电位异常的神经病理机制之一.
