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探针药物咪哒唑仑有限采样法预测抑制状态大鼠肝脏CYP3A代谢活性的研究
本研究以细胞色素P450(CYP)3A探针药物咪哒唑仑的系统清除率(CLs)为指标,评价有限采样法(LSS)预测肝脏CYP3A抑制状态的可行性.采用系列剂量的CYP3A选择性抑制剂酮康唑预处理大鼠,静脉注射咪哒唑仑(MDZ)后若干时间点收集血浆样品并检测MDZ浓度,经逐步回归分析和Jack-knife验证建立LSS模型.对经相同处理的另一随机群体进行验证分析,评价该LSS模型方程的准确性和重现性.通过绘制Bland-Altman散点图对由两点(60和90 min)或三点(30、60和90 min,或30、60和120 min)血浆药物浓度建立的LSS预测模型得到的CLs估计值(CLest)与二房室模型拟合值(观察值,CLobs)进行偏差分析并计算95%可信区间,表明两种方法得到的CLs具有较好的一致性,LSS法预测误差小,特别是两点LSS预测模型更为准确且简便.结果表明:以咪哒唑仑清除率为指标,采用有限采样法评价大鼠肝脏CYP3A抑制状态下的代谢活性是一种准确而简便的方法,为今后推广到临床评价肝脏代谢功能从而制定和调整治疗药物的给药方案提供了理论依据和实验室证据.
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有限采样法估算口服吡格列酮制剂的生物等效性
目的 建立有限采样法模型估算盐酸吡格列酮(PGT)制剂的生物等效性.方法 以健康志愿者口服PGT参比制剂后的血药浓度数据建模,有限采样法建立多元回归模型估算Cmax和AUC0-t.模型的内部和外部验证分别以Jackknife法和Monte Carlo法生成的模拟数据进行.选择佳模型进行生物等效性评价.结果 给药后1.5 h和2.5 h血药浓度(C1.5和C2.5)估算Cmac的准确性较好,C1.5和C9估算AUC0-t的准确性较好,平均预测误差＜5%、平均绝对误差＜9%,参数预测误差超过±20%的样本数＜5%.生物等效性评价结果与经典法一致.结论 有限采样法估算口服PGT制剂的生物等效性是可行的,为生物等效性研究提供新的思路和方法.
关键词： 吡格列酮 有限采样法 Monte Carlo模拟 生物等效性 -
LSS法估算中国健康志愿者口服阿莫西林的生物等效性
目的 用有限采样法(LSS)估算口服阿莫西林的生物等效性.方法 20名健康志愿者口服阿莫西林参比药物和受试药物500 mg后采集若干时间点血浆样品,用高效液相色谱法测定阿莫西林血药浓度,用经典方法计算药代动力学参数,评价生物等效性.另以参比药物血药浓度数据作为建模数据,用LSS法估算药代动力学参数Cmax、AUC0-t,选择佳模型进行生物等效性评价.内外部验证均用Jackknife法.结果 以2个和3个血药浓度数据点预测的药代动力学参数回归模型的线性关系较好.内部和外部验证表明:以血药浓度数据2点组合C1,C3和3点组合C1,C2,C4估算AUC0-t的准确性好(预测误差＜1％,绝对误差＜10％)；又以2点组合C1,C1.5和3点组合C1.2,C2,C6估算Cmax的准确性好(预测误差＜2％,绝对误差＜10％)；并以3点组合C1.5,C2,C6同时估算AUC0-t和Cmax的准确性较好.与经典法评价结果一致.结论 用LSS法估算口服阿莫西林药代动力学参数评价生物等效性是可行的,为有限采样法评价生物等效性提供新的思路和计算方法.
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探针药物咪哒唑仑有限采样法预测肝损伤大鼠CYP3A代谢活性的研究
目的 以细胞色素P450(CYP)3A探针药物咪哒唑仑(MDz)的系统清除率(CL_s)为指标,评价有限采样法(LSS)预测肝脏损伤状态下CYP3A代谢活性的可行性.方法 采用系列浓度的四氯化碳溶液预处理大鼠,24 h后,静脉注射MDZ,在若干时间点采血检测血浆MDZ浓度.留取血清并检测丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)活性.经逐步回归分析和Jack-knife方法验证,建立终的LSS模型.对经相同处理的另一随机群体进行验证分析,评价该LSS模型方程的准确性和重现性.结果 系列浓度四氯化碳溶液造成肝脏不同程度损伤.由单点(45min)或两点(5,45min)血浆药物浓度建立的LSS预测模型所得到的CL_s估计值(CL_(est))与实际计算值(CL_(obs))之间具有良好的相关性,误差小.两点LSS模型对样本预测的相关性较单点LSS更优(r=0.96),而单点LSS模型则更显简便.结论 本实验表明,以MDZ清除率为指标,采用45 min或5.45 min的有限采样方案评价肝脏损伤状态下CYP3A的代谢活性是一种准确而简便的方法,为今后推广到临床评价肝脏代谢功能从而制定和调整给药方案提供了理论依据和实验室证据.
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有限采样法估算盐酸二甲双胍的生物等效性研究
目的 本试验以曲线下面积和峰值浓度为评价依据,采用有限采样法估算盐酸二甲双胍的生物等效性,为临床应用提供试验依据.方法 试验以20名健康志愿者作为研究对象,口服盐酸二甲双胍参比制剂和受试制剂1000 mg后采集若干时间点血浆样品,采用高效液相色谱法测定各采样时间点盐酸二甲双胍的血药浓度,用经典方法计算药动学参数,评价生物等效性.另以参比制剂血药浓度数据作为建模数据,采用有限采样法估算药动学参数ρmax、AUC0-24.外部验证以受试制剂数据进行,选择佳模型进行生物等效性评价.内外部验证均采用Jackknife法.结果 结果表明,以2个和3个血药浓度数据点预测的药动学参数回归模型的线性关系较好(r2>0.94),内部和外部验证表明,以血药浓度教据点ρ1,ρ1.5,ρ2,ρ4,ρ10同时估算ρmax、AUC0-24的准确性好,各参数间比较差异无统计学意义(P<0.05),生物利用度(F)为(100.42±15.05)%.与经典法评价结果一致.结论 用有限采样法估算口服盐酸二甲双胍制剂药动学参数是可行的,可以为生物等效性研究提供新的计算方法.
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有限采样法监测造血干细胞移植患者的白消安血药浓度
目的 建立有限采样方法(limited sampling strategy,LSS)用于估算造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)患者静脉滴注白消安(busulfan,Bu)后的药-时曲线面积(an area under the plasma concentration versus time curve,AUC).方法 22例造血干细胞移植患者静脉滴注白消安后,采集若干时间点血浆样品,用LC-MS/MS测定白消安血药浓度,用经典方法计算药动学参数.另以稀疏血药浓度数据点建立多元回归数学模型,估算AUC0-6,并对模型进行验证.通过组内相关系数(intraclass correlation coefficient,ICC)和Bland-Altman (BA)分析评估经典法和有限采样方法的一致性.结果 两点(C2、C5)预测的药动学参数回归模型的线性关系较好(调整的r2 =0.917),平均预测误差为0.20％,均方根误差为4.48％,组内相关系数的95％置信区间为0.914～0.984,BA分析一致性界限为-0.9 ～8.8.与经典法评价结果一致.结论 C2、C5估算AUC0-6的有限采样法可用于白消安的临床血药浓度监测.
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有限采样法估算口服环孢素微乳剂的生物等效性
目的 建立有限采样法估算环孢素(CsA)的药动学参数ρmax和AUCo-t,并对两种CsA微乳制剂进行生物等效性评价.方法 采用2周期双交叉的试验设计,20名健康志愿者po CsA微乳参比制剂和受试制剂500 mg.高效液相色谱法测定各采样时间点CsA的血药浓度.以参比制剂血药浓度数据作为建模数据,以稀疏血药浓度数据点建立多元回归数学模型,估算ρmax 和AUC0-t.内部验证采用Jacknife法,外部验证以受试制剂数据和Monte Carlo法生成的模拟数据进行.后采用参数的模型估算值进行生物等效性评价,并与经典方法比较.结果 2个和3个血药浓度数据点预测的药动学参数回归模型的线性关系较好(r2＞0.85),内部和外部验证表明,给药后1.5和6 h血药浓度(ρ1.5,ρ6)估算ρmax的准确性较好,ρ1.5,ρ6,ρ12估算AUC0-t的准确性较好(平均预测误差＜4%、平均绝对误差＜8%、标准差＜10%),有限采样法评价生物等效性与经典生物等效性研究方法的评价结果无显著性差异(P＜0.05).结论 有限采样法估算口服CsA微乳制剂生物等效性是可行的,为该法应用于体内药动学个体差异较大的药物生物等效性研究提供有利的证据.
关键词： 环孢素A 有限采样法 Monte Carlo模拟 生物等效性 药动学 -
有限采样法对麦考酚酸进行血药浓度监测
目的:制订肾移植病人中麦考酚酸(MPA)的血药浓度监测的有限采样法方案.方法:采用高效液相色谱法测定13例肾移植病人服用麦考酚酸酯后不同时间点的总的和游离的MPA血药浓度.线性梯形法计算0～12 h药时曲线下面积(AUC0～12),逐步回归法建立多元回归模型,并与文献报道进行比较.结果:服药后1,2,4 h的MPA血药浓度(c1,c2,c4)预测总的和游离MPA浓度AUC0～12佳.总的和游离浓度的回归模型分别为2.135+1.186·c1+1.217·c2+4.191·c4和0.194+1.149·c1+0.819·c2+2.759·c4.结论:c1,c2,c4估算AUC0～12的有限采样法可用于麦考酚酸的临床血药浓度监测.
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有限采样法估算口服托烷司琼药时曲线下面积模型的建立和验证
目的 建立有限采样法估算口服托烷司琼药时曲线下面积(AUC0-t)的模型,并对该模型进行验证.方法 采用2周期双交叉的试验设计,20名健康志愿者口服托烷司琼参比制剂和受试制剂20 mg,LC-MS/MS法测定各采样时间点托烷司琼的血药浓度.以参比制剂血药浓度数据作为建模数据,以稀疏血药浓度数据点建立多元回归数学模型,估算AUC0-t.采用内部、外部数据结合Monte Carlo模拟技术对模型进行验证和模型敏感度和稳定性评价.结果 给药后8 h和24 h血药浓度(c8、c24)数据点预测AUC0-t的回归模型的线性关系佳(r2=0.99,平均预测误差＜1%、平均绝对误差＜5%).验证结果表明:c8,c24估算AUC0-t的准确性较好(平均预测误差＜8%、平均绝对误差＜7%),AUC0-t预测误差超过±20%的样本数＜5%.结论 有限采样法估算口服托烷司琼AUC0-t准确性好,适用于该药的药动学和药效学研究.
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有限采样法用于肾移植受者霉酚酸酯血药浓度监测的分析
目的 观察肾移植受者采用霉酚酸酯(mycophenolate mofetil,MMF)进行免疫抑制的临床应用及其血药浓度监测情况,为临床合理用药提供参考.方法 采用回顾性分析方法,收集2012年8月～ 2015年12月在四川省人民医院移植中心接受同种异体肾移植术并服用MMF患者23例,所有患者均采用三联免疫抑制方案他克莫司(tacrolimus,FK506)+MMF+泼尼松(prednisone,PRED)治疗,并于2015年5月～2016年4月进行霉酚酸(mycophenolic acid,MPA)监测;根据口服MMF剂量,将患者分为MMF剂量组A(MMF =0.25 g/12 h,n=2),MMF剂量组B(MMF =0.5 g/12h,n=11),MMF剂量组C(MMF =0.75 g/12h,n=10).本试验采用有限采样法(Co,Co.5h,C2h)估算MPA AUC暴露值,根据MPA AUC暴露值,将患者分为MPA低暴露组(＜30 μg·h/mL),MPA目标暴露组(30 ～60 μg·h/mL),MPA高暴露组(＞60 μg·h/mL);并分析3组暴露组患者的基本资料、MMF用量、合并用药、肝肾功能等指标.结果 23例患者的平均体质量为(54.58±16.22)kg,血肌酐浓度平均为(172.73±166.84) mol/L,肾小球滤过率平均为(67.72±38.2) mL/min,MPA低暴露组l例(4.3％),MPA目标暴露组14例(60.9％),MPA高暴露组8例(34.7％);对目标暴露组和高暴露组进行独立样本t检验,发现目标组和高暴露组间他克莫司(tacrolimus,FK506)、MMF和泼尼松(prednisone,PRED)间用量并无显著性差异;对3组数据进行非参数检验,发现3组间肝肾功主要指标间是无显著差异.结论 服用MMF进行免疫抑制的肾移植受者间具有较大的个体差异,因此应对其进行治疗药物监测,根据MPA AUC值进行剂量的调整,达到更好的免疫抑制状态.
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有限采样法估算HSCT预处理患者白消安的暴露量
目的 探讨有限采样法(limited sampling strategy,LSS)估算异基因造血干细胞移植预处理患者白消安血药浓度药时曲线下面积AUC0-360min的可行性.方法 以17名患者静脉输注白消安为研究对象,在首剂和第9剂给药时,分别于给药前及给药后不同时间点采集血样,用高效液相色谱法测定血浆白消安浓度,采用多元线性回归选取1～4个采样点建立LSS模型,选取佳模型估算药动学参数.结果 以2～4个血药浓度数据预测药动学参数回归模型的线性关系较好,静脉输注白消安第1剂量2～4次采样佳回归模型分别是240,300 min和180,240,360 min及120,150,180,240 min所建立的模型.第9剂量2～4次采样的佳回归模型分别是120,240 min和15,135,180 min及120,240,300,360 min所建立的模型.结论 LSS法估算静脉输注白消安制剂的药动学参数是可行的,可用于白消安的临床血药浓度监测.
关键词： 白消安 药动学参数 异基因造血干细胞移植 有限采样法 血药浓度监测 -
应用有限采样法估算头孢克洛在健康志愿者体内暴露程度的药动学参数
目的:应用有限采样方法(LSS)和图形化评价方法,建立1至4个时点血药浓度和时间时点的回归方程,估算头孢克洛体内暴露程度的药动学参数AUC0-240min和Cmax,为个体化用药提供依据及方法.方法:健康受试者口服用药头孢克洛250mg,应用LSS法对240 min内血药浓度数据进行建模,并用Jackknife法验证模型,以绝对预测误差(APE)、误差均方及图形检测评价建模结果.结果:2至4个时点的LSS法可以准确地预测头孢克洛在体内暴露程度.Jackknife法验证结果显示,AUC0-240min用一个时点,48例数据中有23例(47.9％)的绝对误差超过15％,采用2、3、4个时点建模预测的结果较好,48例中分别有8(16.7％)、4(8.3％)和0例预测结果的APE超过15％.Cmax用一个时点,48例数据中有24例(50.0％)的绝对误差超过15％.采用2、3、4个时点建模预测结果也较好,48例中分别有8(16.7％)、7(14.6％)和7(14.6％)例预测结果的APE超过15％.结论:应用有限采样法,采用2至4个血药头孢克洛浓度即可较准确地预测AUC0-240min和Cmax,从而方便地指导个体用药.
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丹参酚酸B在健康人群个体内暴露程度的生物标志物发现
目的:用有限采样方法(LSS)和图形化评价,建立1～4个时点(时间与浓度)的回归方程,估算丹参酚酸B体内暴露程度参数AUC0-24h和Cmax,从而为个体化用药提供生物标志物.方法:丹参酚酸B 200、300、400mg在健康受试者静滴给药,LSS法以7 h内血药浓度数据建模.应用Jackknife法验证模型,绝对误差(APE)、误差均方及图形检测表示评价结果.结果:2～4时点的LSS完全可以作为生物标志物去预测体内暴露程度.Jackknife法验证显示,AUC0-24 h用一个时点,27例数据中有8(29.6%)的绝对误差超过15%,采用2、3、4个时点建模预测的结果较好,27例中所有预测结果的APE均在15%以内;Cmax用一个时点,27例数据中有3(11.1%)的绝对误差超过15%.采用2、3、4个时点建模预测结果也较好,27例中分别有2(7.4%)、2(7.4%)和1(3.7%)例预测结果的APE超过15%.结论:2～4个血药丹参酚酸浓度可作为生物标志物,较准确地预测AUC0-24h和Cmax,从而方便地指导个体用药.
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有限采样法评价肝脏CYP3A代谢活性的实验研究
目的:以细胞色素P450(CYP)3A探针药物咪哒唑仑(MDZ)的系统清除率(Cls)为指标,评价有限采样法(LSS)预测肝脏CYP3A抑制状态下代谢活性的可行性.方法:采用系列剂量的CYP3A选择性抑制剂酮康唑预处理大鼠,静脉注射MDZ后在若干时间,点收集血浆样品并检测MDZ浓度,经逐步回归分析和Jack-knife验证建立LSS模型.对经相同处理的另一随机群体进行验证分析,评价该LSS模型方程的准确性和重现性.结果:由两点(60、90 min)或三点(30、60、90 min或30、60、120 min)血浆药物浓度建立的LSS预测模型所得到的Cls估计值(Clest)与实际计算值(Clobs)之间具有良好的相关性,误差小,特别是两点LSS模型则更为简便.结论:本研究结果表明,以MDZCls为指标,采用LSS评价大鼠肝脏CYP3A抑制状态下的代谢活性是一种准确而简便的方法,为今后推广到临床评价肝脏代谢功能从而制定和调整治疗药物的给药方案提供了理论依据和实验室证据.
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治疗药物监测的方法学研究进展
目的:综述治疗药物监测的方法学研究进展.方法:利用CHKD全文数据库及Medline进行文献检索,对治疗药物监测的方法学研究文献进行分析、归纳、总结.结果:液相色谱和质谱联用技术在治疗药物监测工作中的作用日趋重要:群体药动学方法把药动学参数与治疗效果紧密联系起来,有利于指导个体化治疗,是治疗药物监测的有力工具:有限采样方法利用有限点的血药浓度值准确地估算药物暴露量,使得治疗药物监测更加经济实用,便于临床开展.结论:方法学研究的进步促进了治疗药物监测工作的发展.
关键词： 治疗药物监测力液质联用 群体药动学 有限采样法 -
有限采样法监测口服麦考酚钠肠溶片的肾移植受者血麦考酚酸浓度的研究
目的 研究肾移植受者口服麦考酚钠肠溶片(EC-MPS)后血麦考酚酸(MPA)药代动力学特征,并通过有限采样法研究0～12h的药物曲线下面积(AUC0-12h).方法 按照入选和排除标准筛选20例接受EC-MPS+他克莫司+泼尼松三联免疫抑制治疗的汉族肾移植受者作为研究对象,在肾功稳定期(肾移植术后21 d)监测受者口服EC-MPS后10个时间点(服药后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10和12 h)的血浆MPA水平,应用Jackknife技术、多元线性回归分析以及Origin专业函数绘图软件(7.5版)来分析计算MPA AUC.结果 口服EC-MPS后,20例受者间血浆MPA水平及AUC变异很大.佳有限采样法有三点法(血MPA浓度检测时间点为1.5、4和8 h)和四点法(血MPA浓度检测时间点为1.5、4、6和8 h),公式分别为AUG0-12h=12.820+0.662×C1.5h+1.750×C4h+4.213×C8h以及AUG0-12h=12.119+0.676×C1.5h+1.685×C4h+1.429×C6h+2.573×C8h.三点法校整的相关系数(R)=0.861,P＜0.001;四点法校正的相关系数R=0.882,P＜0.001.结论 对于采用EC-MPS+他克莫司+泼尼松三联免疫抑制方案的汉族肾移植受者,在服药后1.5、4和8h或者1.5、4、6和8h进行有限采样法监测血浆MPA浓度,能够估算EC-MPS的AUC.
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有限采样法估算麦考酚钠药-时曲线下面积及其药动学
目的：建立有限采样法估算霉酚酸（MPA）药-时曲线下面积的模型。方法16例肾移植患者口服麦考酚钠肠溶片（EC-MPS）720 mg，q12 h，分别于术后第4天、第7天服药前及服药后0.5，1，1.5，2，3，4，6，8，10，12 h 采集静脉血样3 mL，采用超高效液相色谱-紫外（UPLC-UV）分析方法测定 MPA 血浆浓度。以 DAS 2.0版药动学软件进行药动学分析，MPA-AUC0-12 h按梯形法计算。用 SPSS 17.0版软件进行多元线性逐步回归分析方法，建立有限采样法多元回归模型，并计算相关参数。结果术后第4天和术后第7天 MPA 的主要药动学参数 t1/2分别为（6.93±6.51），（8.18±5.06）h（P>0.05）；Cmax分别为（10.10±6.44），（17.26±11.67）mg · L-1（ P <0.05）；AUC0-12 h 分别为（32.47±15.53），（41.88±18.30）mg·h·L-1（P<0.05）。观察到部分患者药-时曲线呈双峰，在服药后4~12 h 出现第二峰，峰值较第一峰明显降低。发现任何单一时间点 MPA 血药浓度不能准确预测 AUC0-12 h。采用多元线性逐步回归分析方法分析多个时间点MPA 血药浓度与 AUC0-12 h的相关性后，综合考虑选择0，4，1.5，8 h 4个时间点的 MPA 血药浓度来估算 AUC0-12 h ，计算公式为 AUC0-12 h =6.207＋ C0×6.881＋ C4×2.388＋C1.5×0.541＋C8×4.252（r2=0.888），其预测值与实测值有很好的相关性（r2=0.918），相对预测误差在可接受范围内。结论该研究建立的4点采样法多元回归模型可较好的预测 MPA-AUC0-12 h ，有利于进一步在临床上推广和应用，从而提高麦考酚钠合理用药水平，达到预测疗效和不良反应的目的。
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有限采样法估算中国肾移植受者霉酚酸体内暴露
目的:建立中国肾移植受者霉酚酸(MPA)有限采样法模型,预测采用不同免疫抑制方案的肾移植受者MPA的体内暴露.方法:首次肾移植术后早期受者108例,根据术后免疫抑制维持方案分为:环孢素(CsA)+霉酚酸钠肠溶片(EC-MPS)组(n=49),他克莫司(TAC)+吗替麦考酚酯(MMF)组(n=32)以及TAC+ EC-MPS组(n=27).术后14 d在服药前(0 h)及服药后0.5,1,1.5,2,4,6,8,10,12h采血,应用液相串联质谱法(LC-MS/MS)测定MPA血浆浓度.应用多元回归分析建立MPA 0 ～ 12 h浓度曲线下面积(AUC 0-12 h)的估算模型.选择相关系数高、临床应用方便的模型应用Bootstrap法及Bland-Altman法对其准确性进行验证.结果:3种免疫抑制方案MPA的AUC0-12存在差异.应用CsA+ EC-MPS的患者MPA AUC0-n为(54.66±26.86) ng·ml-1·h,显著低于TAC+ EC-MPS及TAC+ MMF组(P＜0.01).经验证,CsA+EC-MPS组较为理想的回归模型为1.32 ×C1 +0.54 ×C15 +1.25 ×C2 +3.21 ×C4 +12.53,r2=0.75;TAC+MMF组为1.54×C0.5 +2.26×C2 +6.60×C4-2.57,r2 =0.96;TAC+EC-MPS组为1.21 ×C1 +0.43×C1.5+1.16×C2 +4.8×C4+ 19.32,r2 =0.89.结论:MMF或EC-MPS在与CsA或TAC联用会存在不同的药动学特征,应当应用不同的有限采样法MPA AUC0-12估算公式,更为合理的评估MPA药物暴露.
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LSS法估算肾移植患者口服环孢素的药时曲线下面积
目的:应用有限采样法(Limited Sampling Strategy,LSS)估算肾移植患者口服环孢素后药时曲线下面积(AUC).方法:12名肾移植患者单剂量口服CsA微乳制剂,荧光免疫偏振法测定各采样时间点CsA的血药浓度,以多元线性逐步回归法建立数学模型.结果:单个血药浓度-时间点预测AUC0-12的回归模型,线性关系较差,2点和3点预测AUC0-12的回归模型较单点预测好(r2＞0.9,P＜0.05).其中C2,C6预测AUC0-12的回归模型(AUC0-12=1017.029+3.047 C2+3.121 C6,r2=0.960,P＜0.05)线性关系佳且准确性好.结论:以LSS法估算口服CsA微乳制剂AUC0-12准确性好,临床上可用作CsA治疗药物监测的手段.
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LSS法估算COPD患者茶碱缓释片单用及联用加替沙星时稳态药-时曲线下面积
目的 用有限采样法 (limited sampling strategy,LSS) 估算慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 患者单用茶碱缓释片及联用加替沙星时稳态药-时曲线下面积(AUCss0～12).方法 测得16名COPD患者口服茶碱缓释片稳态时(单用及联用加替沙星) 的血药浓度,以多元线性回归法建立(AUCss0～12与不同时间点的血药浓度的关联数学模型,并用Jackknife法进行验证.结果 单点预测时可以采用给药后2 h或4 h的血药浓度值预报药-时曲线下面积,单用茶碱回归方程为:AUCss0～12= -3.01+ 11.15 C2 (R2=0.97,P<0.05) 或AUCss0～12=-1.34+10.91 C4 (R2= 0.97,P<0.05).联用加替沙星的回归方程:AUCss0～12= 3.14+10.27 C2 (R2=0.90,P<0.05) 或AUCss0～12=-9.68+11.74 C4 (R2=0.96,P< 0.05).二点预测可用给药后2 h及12 h的血药浓度值,单用茶碱回归方程为:AUCss0～12=-0.28+8.47 C2 +3.18 C12(R2=0.98,P<0.05).联用加替沙星回归方程为:AUCss0～12=5.74+3.64 C2+8.54 C12 (R2=0.99,P<0.05).结论 考虑到给药后2 h为药物的达峰时间,推荐单点预测时用给药后2 h的血药浓度值;用2个浓度点进行预测采用给药后2、12 h的血药浓度值.
关键词： 茶碱缓释片 有限采样法 加替沙星 Jackknife法
