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白癜风皮肤的反射光谱及其Monte Carlo模拟
测试并研究了具有三种不同肤色的白癜风皮肤的反射光谱,在皮肤组织病理检验的基础上,建立了三色白癜风皮肤的光学模型,讨论了该皮肤的黑色素含量与分布,并进行Monte Carlo模拟计算.研究表明,白癜风皮肤,特别是具有不同肤色的白癜风,可作为一个较好的研究对象,用于探测皮肤黑色素分布或其他光学特性;反射光谱可用于皮肤表层黑色素的研究,特别是在表皮层黑色素缺失的情况下,可探知较深层(如真皮层)的黑色素含量与分布;采用Monte Carlo模拟,可以重现实测的皮肤光谱特性,并可预言皮肤组织中某些生化物质的存在.
关键词： 三色白癜风 反射光谱 黑色素含量分布 Monte Carlo模拟 -
取向硅钢中Goss取向晶粒异常长大的Monte Carlo模拟
Fe-3％Si取向硅钢在高温退火过程中Goss取向晶粒异常长大行为的影响因素及机制一直是研究的热点.本文采用改进的Monte Carlo Potts模型对这一现象进行了模拟仿真研究,新模型考虑了晶界能和晶界迁移率的各向异性,设第二相粒子在基体中随机分布,同时引入参数P表示晶粒在长大过程中被第二相粒子钉扎住的面积百分数.模拟的初始组织来自于脱碳退火后试样EBSD取向数据.EBSD结果表明,初次再结晶组织中Goss取向晶粒没有尺寸优势和数量优势.模拟结果表明,Goss取向晶粒异常长大现象的出现与P值的大小有着紧密的联系,P值越大,Goss取向晶粒越容易发生异常长大.
关键词： 取向硅钢 Monte Carlo模拟 异常长大 第二相粒子 Goss取向 -
激光对皮肤层状组织作用的非傅立叶效应及光致热损伤分析
目的分析非Fourier效应对激光与人体皮肤组织相互作用的影响,在此基础上研究皮肤病激光灼伤疗法中的光致热损伤.方法采用Monte Carlo方法模拟皮肤组织内的光子传播,将激光能量看作组织内热源,采用生物传热热波模型(TWMBT)研究具有不同物理性质的皮肤层状组织中的瞬态温升过程、温度分布和皮肤的热损伤时间,由此探讨皮肤病灼伤治疗的时间阈值.结果研究表明,由于非Fourier效应的存在,皮肤组织各处的温升速率较低,需要经过较长的时间才能达到温度峰值,因此,非Fourier效应对预测皮肤组织的损伤时间阈值有着较大影响.结论关于激光与皮肤层状组织相互作用时的非Fourier效应的理论分析及相应的数值求解对准确预测皮肤组织内的热效应、控制皮肤病治疗时间和优化激光治疗参数具有积极的理论指导意义.
关键词： 生物传热 热波模型 Monte Carlo模拟 激光热疗 皮肤组织 -
球-圆柱形石墨空腔电离室壁修正的Monte Carlo模拟研究
目的 针对60Coγ射线空气比释动能基准建立的需求,对球-圆柱形石墨空腔电离室壁修正因子Kwall进行Monte Carlo模型研究.方法 通过对EGSnrc软件包的子程序$HOWFAR、$HOWNEAR以及相应的抽样程序进行改写,实现对球-圆柱形石墨空腔电离室壁修正因子Kwall的Monte Carlo模拟计算,并将计算结果与实验测量进行比对.结果 对于10 cm3 NIM球-圆柱形石墨空腔电离室,Monte Carlo模拟结果与采用"等效平均厚度"实验外推得到的结果在0.02%内吻合,与法国国家BNMI-LNHB基准实验室计算结果在0.01%内吻合,比传统的线性外推方法得到的结果高0.47%.结论 NIM球-圆柱形空腔石墨电离室Kwall因子值为Kwall=1.0166±0.0004.
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有限采样法估算口服吡格列酮制剂的生物等效性
目的 建立有限采样法模型估算盐酸吡格列酮(PGT)制剂的生物等效性.方法 以健康志愿者口服PGT参比制剂后的血药浓度数据建模,有限采样法建立多元回归模型估算Cmax和AUC0-t.模型的内部和外部验证分别以Jackknife法和Monte Carlo法生成的模拟数据进行.选择佳模型进行生物等效性评价.结果 给药后1.5 h和2.5 h血药浓度(C1.5和C2.5)估算Cmac的准确性较好,C1.5和C9估算AUC0-t的准确性较好,平均预测误差＜5%、平均绝对误差＜9%,参数预测误差超过±20%的样本数＜5%.生物等效性评价结果与经典法一致.结论 有限采样法估算口服PGT制剂的生物等效性是可行的,为生物等效性研究提供新的思路和方法.
关键词： 吡格列酮 有限采样法 Monte Carlo模拟 生物等效性 -
利培酮和其主要活性代谢产物9-羟基利培酮代谢动力学模型的建立和鉴别
建立利培酮(RIP)和其活性代谢物9-羟基利培酮代谢动力学模型,并考察其在健康男性志愿者中的药动学特征.22名健康男性志愿者单剂量口服利培酮2 mg,在服药前及服药后96 h内的不同时间点取血.HPLC-MS法测定RIP和9-羟基利培酮的血药浓度;依据RIP和9-羟基利培酮的T1/2确定志愿者中CYP2D6快代谢(EM)、中代谢(IM)和慢代谢(PM)型的分布,相似转换法(similarity transformation)进行模型结构鉴别,依据鉴别结果进行模型修正;加权小二乘法进行模型参数估算;以Monte Carlo法产生的模拟数据进行模型验证,评估模型参数求算的准确性.22名健康男性志愿者中EM型18名,IM型4名;模型鉴别结果提示假设模型不可整体鉴别,当获知RIP代谢为9-羟基利培酮的转换分数时,模型参数均可求算;模型对于EM型和IM型RIP和9-羟基利培酮血药浓度经时过程和主要药动学参数AUC0-t,Cmax和Tmax预测效果均较好.RIP代谢为9-羟基利培酮的转换速率常数EM型为(0.12±0.08) h-1,IM型为(0.014±0.007) h-1,RIP的消除速率常数EM型为(0.25±0.18) h-1,IM型为(0.05±0.23) h-1.模型验证结果提示:参数估算值的均值与实际值较为接近;大多数参数的平均预测误差均在±15%内.模型具有代表性,不同CYP2D6表型者RIP代谢药动学参数差异较大,可为RIP进一步临床研究打下基础.同时模型结构鉴别可为复杂药动学模型的参数求算和实验设计提供有力的帮助.
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多终点变量对药物疗效评价的影响
目的:探讨在新药临床试验中多终点变量对药物疗效评价的影响.方法:通过Monte Carlo模 拟探索在不同疗效分布类型中多终点变量间的相关性及其对疗效客观评价的影响,并比较不同校正方法控制试验总的Ⅰ类错误的优劣.结果:在不同疗效分布类型中多终点变量间存在不同程度的相关性,在控制整个试验的alpha消耗中若考虑到多终点变量间相关性的存在,较之于一般的校正法能更好地控制试验总的Ⅰ类错误.结论:在新药临床试验中应严格控制主要指标个数,可根据疗效分布类型选择合适的评价指标,当存在多个主要指标时应考虑到指标间的相关性,并采用合适的校正方法控制试验的假阳性率.
关键词： 临床试验 多终点 Ⅰ类错误 alpha消耗 Monte Carlo模拟 -
有限采样法估算口服环孢素微乳剂的生物等效性
目的 建立有限采样法估算环孢素(CsA)的药动学参数ρmax和AUCo-t,并对两种CsA微乳制剂进行生物等效性评价.方法 采用2周期双交叉的试验设计,20名健康志愿者po CsA微乳参比制剂和受试制剂500 mg.高效液相色谱法测定各采样时间点CsA的血药浓度.以参比制剂血药浓度数据作为建模数据,以稀疏血药浓度数据点建立多元回归数学模型,估算ρmax 和AUC0-t.内部验证采用Jacknife法,外部验证以受试制剂数据和Monte Carlo法生成的模拟数据进行.后采用参数的模型估算值进行生物等效性评价,并与经典方法比较.结果 2个和3个血药浓度数据点预测的药动学参数回归模型的线性关系较好(r2＞0.85),内部和外部验证表明,给药后1.5和6 h血药浓度(ρ1.5,ρ6)估算ρmax的准确性较好,ρ1.5,ρ6,ρ12估算AUC0-t的准确性较好(平均预测误差＜4%、平均绝对误差＜8%、标准差＜10%),有限采样法评价生物等效性与经典生物等效性研究方法的评价结果无显著性差异(P＜0.05).结论 有限采样法估算口服CsA微乳制剂生物等效性是可行的,为该法应用于体内药动学个体差异较大的药物生物等效性研究提供有利的证据.
关键词： 环孢素A 有限采样法 Monte Carlo模拟 生物等效性 药动学 -
Monte Carlo方法及其在放疗中的应用
Monte Carlo方法是一种基于概率统计理论为基础的一种数值计算方法.随着计算机技术的发展,Monte Carlo方法在治疗机射线束的模拟、治疗计划设计、近距离治疗、射线探测器的辐射效应以及影像重建等放疗领域中有着广泛的应用.
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基于Monte Carlo模拟的四种完全随机双变量缺失数据处理方法的比较
目的 探讨完全随机缺失机制下,成组删除法、均值填补法、回归填补法和多重填补法处理缺失数据的效果及趋势.方法 运用R语言,采用Monte Carlo技术模拟完整数据集、不同缺失比例和相关系数条件下的数据集,比较各种方法处理缺失值的效果.结果 当缺失比例为10%时,4种方法处理效果一致.随着缺失比例增加,4种方法处理后均值变化不大;均值填补法处理后相关系数小于其他方法,多重填补法和标准一致,回归填补法填补后相关系数比其他方法偏高而且呈增加趋势.随着回归系数的增加,回归填补法的相关系数准确性增加.结论 4种方法处理完全随机缺失机制下两个相关变量的效果不同,当缺失比例较低时,建议采用成组删除法或回归填补法.当缺失比例较大时,建议使用多重填补法.
关键词： 缺失值 相关变量 多重填补法 Monte Carlo模拟 -
基于α调整的国际多中心临床试验目标区二分类终点有效性研究的桥接方法
目的 探索采用合理的调整后检验水准α’作为国际多中心临床试验(MRCT)在目标区的决策依据的可行性,为MRCT在目标区通过审批提供参考.方法 利用Monte Carlo模拟构建二分类资料、优效性设计、包含目标区的MRCT数据模型,比较不同规模的MRCT在检验水准α=0.05水平显示试验组优效的前提下,目标区采用调整后检验水准α'作为决策依据的条件Ⅰ型错误率(CFPR)、条件检验效能(CP)随目标区样本量占总样本量比例K的变化情况.结果 在不同规模的MRCT中,目标区的CFPR和CP均随着检验水准α '、样本比例K的增加而增加;当α '=0.5时,CFPR和CFPR'基本可以被控制在50％和5％左右.当样本比例K固定时,目标区CP相对稳定,尤其当K≥30％时随着α’的增加目标区CP几乎不受MRCT总样本量N的影响,且当α’不低于0.3时基本可以确保足够的CP(≥80％).当K≥30％且设置α'=0.5时,即使目标区试验药物疗效略低于MRCT的疗效即f≥0.8,也可以确保目标区足够的CP和CP’(≥80％).结论 建议MRCT在方案设计时,目标区的样本比例不应低于30％,试验数据在目标区的检验水平不能超过0.5.该标准适用于目标区试验药物疗效略低于MRCT的疗效即f≥0.8的情形,若估计目标区试验药物疗效与MRCT的疗效相当,检验水平可适当降低,但不建议低于0.3.
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倾向评分法及其处理共线性数据的模拟研究
目的 通过比较倾向评分(propensity score,PS)回归法与传统logistic回归法处理多重共线性资料结果的差异,探讨PS回归法处理多重共线性资料的统计性质及其应用特点.方法 采用Monte Carlo (MC)模拟法,分别从样本量大小、协变量与暴露变量相关性的不同水平进行模拟研究,比较PS回归法与logistic回归法处理多重共线性资料的差异.结果 (1)当固定结局变量阳性率(4％),协变量与暴露变量相关性较高(r=0.92)时,PS回归的回归系数较logistic回归更接近标准模型的估计值,但随着样本量的增加,两模型回归系数的估计逐渐趋于一致,而且估计误差会越来越小.(2)当样本量固定时,与传统logistic回归相比,PS回归的回归系数更接近标准模型的回归系数,同时,PS回归计算的回归系数随着协变量与暴露变量相关性的变化趋势与标准模型变化趋势一致,即两模型回归系数估计并不受共线性程度的影响;而logistic回归模型的估计值(包括回归系数和其标准误)可同时受到样本量和协变量与暴露变量相关性的影响,导致参数估计的偏性.样本量与相关性的不同组合,对logistic回归参数估计的偏离程度不同.因此,与一般logistic回归模型相比,PS回归法在样本量较小的资料中对共线性处理的优势更为明显.结论 基于上述结果,我们认为在处理具有多重共线性的数据时,PS回归的参数估计较logistic回归的参数估计更为可靠,特别是对于样本量小、变量间共线性程度较高的数据更应考虑使用PS回归予以处理,以避免参数估计的偏倚.
关键词： 倾向评分 多重共线性 Monte Carlo模拟 Logistic回归 -
基线资料均衡性检验存在的问题与探讨
目的 选择恰当的均衡性检验方法,探讨均衡性检验的必要性.方法 采用Monte Carlo模拟比较假设检验和标准化差异检验基线资料均衡性的能力.结果 随机化研究中,大样本情况下出现不均衡的可能性很小;而在样本量相对较小的情况下,很难保证基线资料的均衡性.结论 标准化差异是一种有效的均衡性检验方法.非随机化研究中,均衡性检验必不可少;随机化研究中,样本相对较小情况下也需要作均衡性检验.
关键词： 标准化差异 假设检验 均衡 Monte Carlo模拟 -
含安慰剂组三臂临床试验基于bootstrap再抽样的非劣效评判
目的 探讨含安慰剂组三臂临床试验基于bootstrap再抽样的非劣效评判的方法.方法 用Monte Carlo模拟方法,产生服从正态分布、对数正态分布和Gamma分布的随机样本,进行Welch校正t检验法和bootstrap法的α-模拟和power模拟的验证和比较.结果 当数据服从正态分布,在样本量较大时,Welch校正t检验法和bootstrap法均表现出较好的统计性能,但当数据呈偏态分布时,Welch校正t检验法的第一类错误率会偏离预先给定的α-水平,而bootstrap法在样本量较大时,第一类错误率基本保持在预先给定的水平.Welch校正t检验法和bootstrap法的power模拟结果基本相同.结论 含安慰剂组的三臂临床试验在数据不服从正态分布时,bootstrap法可作为一种有效的非劣效评判方法.
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具有相关关系的灵敏度和特异度的Monte Carlo模拟方法研究
目的 旨在提出一种Monte Carlo模拟方法,对具有相关关系的灵敏度和特异度进行计算机模拟,并运用其相关系数估计值的均方根误及偏差对该模拟方法的有效性进行评价;进而探讨分析具有相关关系的灵敏度和特异度数据时单样本Youden指数u检验方法的可靠性.方法 将诊断试验的四格表资料看成来自服从四元正态分布总体的样本,借助R语言的mvrnorm函数产生四格表资料,其满足灵敏度和特异度之间的总体相关系数.计算相关系数估计值的均方根误及偏差,并计算Youden指数u检验的第1类错误率与检验效能.结果 相关系数估计值的均方根误及偏差均较小.当相关系数p为0时,u检验能很好地控制犯第1类错误的概率;然而,当p不是0时,u检验的结果偏保守,并且随着|ρ|的增加,其结果偏离0.05更甚.结论 本文提出的具有相关关系灵敏度和特异度的Monte Carlo模拟方法能真实地反应灵敏度和特异度之间的相关性;当相关性强时,Youden指数u检验的前提假设不正确.
关键词： 相关系数 Monte Carlo模拟 灵敏度 特异度 -
倾向得分区间匹配法用于非随机对照试验的探索与研究
目的 探索研究倾向得分区间匹配法在非随机对照试验中用于均衡组间混杂因素的能力,并与logistic回归分析方法和倾向得分卡钳匹配进行比较.方法 通过Monte Carlo模拟分析倾向得分区间匹配法处理二分类资料的能力,并与传统的logistic回归方法以及倾向得分卡钳匹配法进行比较,通过Ⅰ类错误、检验效能、标准化差异以及匹配比例等指标进行综合评价.结果 倾向得分区间匹配法与logistic回归法以及倾向得分卡钳匹配法的检验效能、Ⅰ类错误、标准化差异和匹配比例四个评价指标无明显差异.结论 在观察性研究和流行病学研究中,采用倾向得分区间匹配法均衡组间协变量得到真实的处理效应具有很高的实用价值.
关键词： 倾向得分 区间匹配 非随机对照试验 Monte Carlo模拟 -
生存资料优效性设计的国际多中心临床试验在目标区的决策依据探讨
目的 通过构建生存资料优效性设计包含目标区的国际多中心临床试验数据模型,探讨国际多中心临床试验下目标区生存资料合适的检验标准.方法 采用蒙特卡罗模拟方法,利用Log-rank非参数检验方法在总的优效的前提下做目标区优效性检验,根据模拟产生的条件Ⅰ型错误率(CFPR)和条件检验效能(CP),探讨适宜的检验标准,并在此标准上计算所需终点事件数.结果 目标区的CFPR和CP均随着检验水准α ′、样本比例K的增加而增加,当α′≤0.5时能够保证CFPR控制在0.5以内;当K≥30％时,在f≥0.9的前提下,设置α′=0.3可保证目标区CP能够在72.1％以上;在f≥0.8的前提下,设置α′≥0.4时,可保证目标区CP能够在72.3％以上.结论 建议MRCT在方案设计时目标区的样本比例K≥30％,试验数据在目标区的检验水平不应超过0.5.该标准适用于目标区试验药物疗效相当或略低于MRCT的疗效(0.8≤f≤1)的情形,若估计目标区试验药物疗效与MRCT的疗效相等(f=1),检验水平可适当降低,但不建议低于0.3.
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完全随机设计两样本比较的非参数方法的检验功效比较
目的 对完全随机设计时两样本比较的Wilcoxon、Kruskal-Wallis及Median三种方法的检验功效进行比较.方法用SAS9.13软件编程,采用Monte Carlo方法,设置数据不同的分布类型、样本量、样本量比率及方差齐性与否条件,比较三种方法的检验功效.结果 正态分布,方差不等较之方差相等三法的功效高.方差相等时,偏态分布较之正态分布功效高.当分布为偏态,方差相等较之方差不等功效高.Kruskal-Wallis法在小样本时(n≤30)功效高于Wilcoxon法,n大于30时两者近似相等;中位数法功效低于其他两法,但在样本量n=100,且效应量较大(ES=0.8)时,其功效接近其他两法.结论 样本量较小时(n≤30)建议采用Kruskal-Wallis法,样本量n>30时.Kruskal-Wallis和Wilcoxon法均可,样本量大于n>100时,三种方法均可采用.
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协变量的不均衡对协方差分析的影响
目的 探讨协变量的不均衡对协方差分析的影响.方法 通过Monte Carlo模拟并结合临床试验实例对作协方差分析时引入不均衡的协变量来校正的前后变化作比较.结果 协变量的不均衡对协方差分析的检验效能是存在一定影响的,无论协变量不均衡程度有多大,在作协方差分析时引入不均衡的协变量来校正总是有一定代价的.结论 新药临床试验中常常存在病人的基线特征在处理组间不均衡从而影响对试验结果的正确评价.可以在作协方差分析时引入该不均衡的协变量去处理,但要根据协变量的不均衡程度及试验目的等实际情况加以权衡.
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生存曲线交叉时统计推断方法的比较和选择
目的 针对两条生存曲线出现交叉的情况,探讨其组间生存率比较的检验方法,并分析Log-rank、Breslow、Tarone-Ware、Renyi、Lin-Wang、Two-stage六种检验方法的适用情形.方法 采用Monte Carlo方法模拟不同参数分布情形下,无删失和平均删失比例为10％、20％、30％时,六种方法的检验效能和Ⅰ类错误.结果 Log-rank检验在两组危险率成比例时具有优的检验效能,Breslow与Tarone-Ware检验对后期的差异不敏感,Two-stage、Lin-Wang、Renyi检验在生存曲线交叉时具有较好的检验效能,其中Renyi检验较为保守.当两组危险率满足比例风险假定或两条生存曲线后期差异大时,六种方法的检验效能随删失比例的增加而减小.结论 不论生存曲线是否出现交叉,综合检验效能和Ⅰ类错误两方面,Two-stage方法在两组生存率比较的问题上较其他五种方法具有更广的适用性,而当两条生存曲线交叉时,用Log-rank等常规方法可能会得到不合理的结论.
关键词： 生存曲线交叉 两组生存率的比较 Monte Carlo模拟 检验效能 Ⅰ类错误
