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不同剂型吗替麦考酚酯对肾移植后早期受者药物代谢动力学和疗效比较
目的 比较吗替麦考酚酯分散片(商品名顺友)与片剂(商品名骁悉)在肾移植术后早期麦考酚酸(mycophenolic acid, MPA)浓度随时间的变化及疗效.方法 30例首次肾移植受者随机分为顺友组和骁悉组,于术后24 h内开始口服顺友或骁悉,均为1.5 g/d,一日两次.术后第7、14天分别于服药前(0 h)及服药后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12 h采集外周静脉血,用高效液相色谱分析法测定MPA血药浓度,比较两组MPA的达峰时间(MPA- Tmax)、峰浓度(MPA- Cmax)及浓度-时间曲线下面积(MPA- AUC0- 12 h),同时比较两组术后早期移植肾功能及3个月内的急性排斥反应和不良反应发生率.结果 顺友组和骁悉组MPA- Tmax第7天[(1.27±0.88)h比(1.27±0.68)h, P>0.05)]、第14天[(0.73±0.32)h比(0.80±0.46)h,P>0.05)差异均无统计学意义,两组第14天MPA- Tmax均比各组内第7天提前(均P<0.05).两组MPA- Cmax第7天[(12.10±5.00)ng/mL比(12.20±5.60)ng/mL,P>0.05)、第14天[(15.40±6.36)ng/mL比(12.80±6.36) ng/mL,P>0.05)无差异,组内比较均无差异(P>0.05).两组MPA- AUC0- 12 h第7天[(31.90±15.62)mg·h·L-1 比(31.50±12.88)mg·h·L-1, P>0.05)、第14天[(33.30±8.68)mg·h·L-1比(34.30±7.31)mg·h·L-1, P>0.05]差异无统计学意义,第14天均高于各组内第7天值,但差异无统计学意义(P>0.05).两组术后早期血肌酐浓度差异无统计学意义.顺友组和骁悉组均无急性排斥反应发生,两组分别有4例、3例受者发生不良反应. 结论顺友和骁悉在肾移植受者术后早期MPA血药浓度变化和疗效无明显差异.顺友用于肾移植后早期的联合免疫抑制治疗安全有效,其远期效果有待进一步研究.
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麦考酚酸酯在中国健康受试者体内的药动学
目的 研究麦考酚酸酯在中国健康人体内的药动学.方法 12名健康受试者口服麦考酚酸酯1.0g后,用HPLC法测定血浆中麦考酚酸浓度;用3P97药动学程序拟合计算药动学参数.结果 口服麦考酚酸酯后麦考酚酸的药-时曲线符合一级吸收二室模型,药动学参数Tmax为(0.75±0.18)h,Cmax为(30.81±10.75)mg·L-1,t1/2β为(16.3±11.7)h,AUC0-12h和AUC0-∞分别为(41.16±10.45)、(69.42±20.62)mg·h·L-1.结论 麦考酚酸个体间药动学差异大,与国外文献报道基本一致.
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吗替麦考酚酯、麦考酚酸与进行性多灶性白质脑病相关
据报道,全球有17例进行性多灶性白质脑病(PML)和吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil)或麦考酚酸(mycophenolic acid)相关.PML是一种罕见的中枢神经系统进行性亚急性脱髓鞘病,常发生于因疾病或药物引起免疫系统抑制的患者,由JC病毒活化引起.
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IMPDH1基因多态性与肾移植患者麦考酚酸类药物药效学的相关性分析
探讨IMPDH1基因多态性对肾移植患者麦考酚酸类药物药效学的影响.纳入315例肾移植术后进行三联免疫疗法(麦考酚酸类药物+他克莫司+泼尼松)的患者.采用Agena MassARRAY?方法检测患者IMPDH1基因型.通过高效液相色谱法检测术后稳定期患者麦考酚酸(MPA)及其主要代谢物麦考酚酸葡萄糖苷酸(MPAG)的血浆药物浓度.应用SPSS 21.0软件对IMPDH1基因多态性(rs10954183、rs12536006、rs13242340、rs2278293、rs2288549)与肾移植患者排斥、术后感染等指标的相关性进行分析.结果显示,IMPDH1 rs2288549 AG型是肾移植患者术后出现急性排斥反应的危险因素(OR=6.629,P<0.05);IMPDH1 rs2278293 CT型是肾移植患者术后出现感染的危险因素(OR=2.812,P<0.05).以上研究表明,IMPDH1 rs2288549是肾移植患者术后出现急性排斥反应的影响因素,IMPDH1 rs2278293是肾移植患者术后出现感染的影响因素,上述SNP可作为参考优化临床用药方案,提高疗效,降低不良反应的发生率.
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麦考酚酸肠肝循环药动学模型的建立
目的建立麦考酚酸肠肝循环的药动学模型.方法20名健康志愿者单剂量口服吗替麦考酚酯500mg,在服药前及服药后48 h内的不同时间点取血.HPLC法测定血药浓度.非线性混合效应模型进行模型拟合和参数计算.结果麦考酚酸肠肝循环模型包括一肠道室、一胆囊室和一中央室.模型对于血药浓度的经时过程和主要药动学参数AUCo-lCmax和Tmax预测效果良好.结论模型具有代表性,可为进一步的临床研究奠定基础.
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吗替麦考酚酯分散片在健康人体的药代动力学和生物等效性
目的 研究国产吗替麦考酚酯(MMF)分散片(免疫抑制剂)和其进口胶囊在健康人体的生物等效性.方法 用随机自身对照双周期交叉试验设计,18名男性健康志愿者口服MMF分散片或胶囊各1.0 g,用高效液相色谱法测定MMF的活性代谢产物麦考酚酸(MPA)的血药浓度,用非房室模型计算MPA的药代动力学参数.结果 MMF分散片与胶囊的药代动力学参数如下:tmax分别为(0.68±0.21),(0.81±0.18)h;Cmax分别为(25.58±4.79),(26.47±3.67)mg·L-1;AUC(0-48)分别为(59.19±9.23),(58.32±9.28)mg·h·L-1;t1/2分别为(15.12±3.17),(16.14±4.22)h.国产吗替麦考酚酯分散片中麦考酚酸相对于胶囊的相对生物利用度为(101.5±10.3)%.结论 2制剂在人体内生物等效.
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麦考酚酸对flk-GFP斑马鱼模型抗血管生成的作用机制研究
目的 从已上市药物中筛选出具有抑制血管生成作用的小分子化合物麦考酚酸(免疫抑制剂)并对其抗血管生成作用机制进行研究.方法 用flk-GFP转基因斑马鱼作为观察血管生成的动物模型,从含有大部分已上市药物的1 120种化合物库(Prestwick Chemical,Inc.)中,筛选出具有典型抑制血管生成的药物麦考酚酸(MPA);对其抑制血管生成的作用进行量效分析,通过目标基因敲出技术和微注射方法,研究flk-GFP转基因斑马鱼胚胎注射次黄嘌呤核苷磷酸脱氢酶(IMPDH)的吗啉反义寡核苷酸(MO)3种亚型的血管生成抑制作用.结果 麦考酚酸抑制血管生成的作用与药物浓度成正相关,且有明显的血管生成阻断作用,提示IMPDH2 MO能显著抑制斑马鱼的血管生成(n>200,表型比例>50%).结论 麦考酚酸通过抑制IMPDH2从而产生血管生成抑制作用.
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HPLC/MS/MS法测定人血浆中麦考酚酸浓度
目的 建立测定人血浆中麦考酚酸(免疫抑制剂)含量的HPLC/MS/MS方法 .方法 血浆样品经乙腈沉淀蛋白后,以15 mmol·L-1醋酸铵-甲醇梯度洗脱,用Agilent Zorbax Eclipse XDB-C18色谱柱,通过电喷雾离子化三重四极杆串联质谱,经多反应监测模式检测,m/z321.2→m/z 303.0(麦考酚酸),m/z237.0→m/z194.0(卡马西平,内标).结果 血浆中麦考酚酸的线性范围为0.1～10 μg·mL-1,方法 回收率为104.1%～106.6%,日内、日间精密度均小于7%.结论 本法简便、快速、灵敏、准确,已应用于肾移植后患者麦考酚酸酯的治疗药物监测.
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高效液相色谱-质谱联用法测定人血浆中麦考酚酸的浓度
目的 建立高效液相色谱-质谱联用测定人血浆中麦考酚酸浓度的方法.方法 以苯巴比妥为内标,色谱柱为ZORBAX Eclipse XDB- C18(2.1 mm×150 mm,3.5 μm),流动相为0.05%乙酸铵-乙腈(45∶55),流速为0.2 mL·min-1,柱温35 ℃,电喷雾离子源 (ESI)正负离子同时检测.结果 麦考酚酸的线性范围为0.5~100.0 μg·mL-1;低检测限分别为0.1 μg·mL-1.高、中、低3个浓度的日内标准偏差小于3%,日间标准偏差小于15%,绝对回收率均大于70%.结论 本方法简便、快速、灵敏、重现性好,能有效检测人血浆中麦考酚酸的含量.
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吗替麦考酚酯在自身免疫性疾病患者体内的药代动力学研究
目的：探讨免疫抑制剂吗替麦考酚酯（ MMF）在自身免疫性疾病患者体内首次给药和稳态后的药代动力学。方法自身免疫性疾病患者14例，口服吗替麦考酚酯0.75 g，q12 h，连续服药7 d达稳态，用高效液相色谱法测定MMF的活性代谢物麦考酚酸（ MPA）及二级代谢物酚化葡萄糖醛麦考酚酸（ MPAG）的血药浓度，并评价2种代谢物的体内暴露药量与患者肾功能的关系。结果 MPA首次服药及稳态后的Cmax分别为（8.45±7.54），（10.89±4.37）mg· L－1，AUC0－12h分别为（41.07±49.26），（55.09±41.74）mg· h· L－1；MPAG首次及稳态后的Cmax分别为（41.24±28.57），（67.63±36.98） mg · L－1， AUC0－12h分别为（487.25±326.53），（720.79±413.86）mg· h· L－1；两者在患者个体间药代动力学参数差异均较大，且稳态后的AUC0－12h与首次给药相比均明显增大（ P＜0.05）；MPAG的体内暴露药量与肾功能存在明显负相关（ P＜0.05），而MPA的体内暴露药量与患者肾功能无明显相关性（ P＞0.05）。结论自身免疫性疾病患者同方案给药后，MPA及MPAG血药浓度及药代动力学个体间差异大，且在体内存在明显蓄积现象。
关键词： 吗替麦考酚酯 麦考酚酸 酚化葡萄糖醛麦考酚酸 自身免疫性疾病 药代动力学 -
药物警戒快讯
英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布信息称，吗替麦考酚酯及其活性代谢产物麦考酚酸导致严重出生缺陷的发生率和自发性流产的风险升高。
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肾移植患者吗替麦考酚酯血药浓度监测
目的：探讨对吗替麦考酚酯进行治疗药物监测的临床必要性。方法：采用HPLC方法测定血浆中麦考酚酸的谷浓度和峰浓度，对2012年10-12月期间83例肾移植患者血浆麦考酚酸浓度进行分析。结果：患者血浆麦考酚酸谷浓度在0.34~3.99μg·mL-1范围内的共46例次，血浆麦考酚酸峰浓度在0.91~12.78μg·mL-1范围内的有37例次。在固定给药剂量下，麦考酚酸血药浓度的个体差异较大。结论：对吗替麦考酚酯进行治疗药物监测具有重要的临床价值。
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毛细管区带电泳测定人血浆中麦考酚酸浓度
建立了人血浆中麦考酚酸浓度的毛细管区带电泳测定法.200μL的血浆样品经400μL的乙腈沉淀蛋白后,紧接一段水柱进样,进样量为:0.5 psi×10s.分离采用内径75μm,有效长度50 cm的未涂层熔硅弹性石英毛细管柱.通过均匀设计实验,选定pH为8.60的硼酸缓冲液(硼酸初始浓度为200 mmol/L)为背景缓冲液.结果显示,测定方法的标准曲线在0.625～30.0 μm/mL.的范围内,r平均值大于0.9997;检测下限为0.200μg/mL;日内、日间精密度均小于4.45%.应用本方法和高效液相色谱.串联质谱法,对14份接受麦考酚酸酯治疗的肾移植术后患者的血样进行分析.表明本方法准确、精密、经济,对于麦考酚酸的临床定量极具价值.
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柱后衍生化HPLC测定人血浆中总的和游离麦考酚酸及其葡糖苷酸代谢物
目的建立HPLC测定人血浆中总的和游离麦考酚酸(MPA)及其代谢物葡糖苷酸结合物(MPAG)含量的方法.方法游离和总的药物含量测定的预处理方法分别采用超滤法和乙腈蛋白沉淀法.色谱条件:Kromasil C8(4.6 mm×150 mm,5 μm);柱温:30℃.流动相:乙腈-0.1%三氟醋酸(55:45,pH 2.2),流速:1.2 mL·min-1.柱后添加0.2 mol·L-1NaOH溶液,流速0.15 mL·min-1.MPAG采用紫外检测,检测波长为295 nm;MPA采用荧光检测,荧光激发波长342 am,发射波长425 nm.结果血浆内源性杂质和常用合并用药对样品测定无干扰,MPA,MPAG的总质量浓度分别在0.1～40和10～250 mg·L-1,游离质量浓度分别在0.010～1.0和2.5～100mg·L-1内线性关系良好.MPA,MPAG的日内、日间RSD均小于10%,样品提取后在24h内及3次冻融后稳定性良好.结论本方法简便快速、结果准确可靠,可用于MPA和MPAG的药动学研究及常规的血药浓度监测.
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吗替麦考酚酸酯及其活性代谢物麦考酚酸的跨膜转运机制研究
目的 研究吗替麦考酚酸酯(mycophenolate mofetil,MMF)及其活性代谢物麦考酚酸(mycophenolic acid,MPA)的跨膜转运机制.方法 建立Caco-2细胞单层模型,进行吗替麦考酚酸酯及麦考酚酸转运实验,用LC-MS/MS方法测定转运实验样品中吗替麦考酚酸酯和麦考酚酸浓度,计算表观通透系数Papp和外排率Pratio,评价药物转运及外排作用,P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)抑制剂维拉帕米用于评价P-gp在吗替麦考酚酸酯和麦考酚酸肠道吸收转运中的作用.结果 麦考酚酸在10、50和100 μmol· L-1的双向转运的表现通透系数Papp,ab[和Papp、ba]分别为(9.70±0.40) ×106cm ·s-1[(13.52±0.28) ×106cm·s-1]、(9.35±0.62)×106cm·s-1 [(11.38±0.59)×106cm·s-1]和(8.69±0.69)×106cm·s-1[(10.53±0.64)×106cm·s-1];外排率Pratio分别为1.39、1.22和1.22,维拉帕米明显降低了外排率.吗替麦考酚酸酯在穿过Caco-2细胞单层转运过程中大部分被水解为麦考酚酸,麦考酚酸转运的量随转运时间延长而不断增加,而吗替麦考酚酸酯转运的量随时间无明显变化.维拉帕米对吗替麦考酚酸酯转运无明显影响.结论 麦考酚酸的跨膜转运受到由转运载体介导的主动转运外排作用影响,P-gp参与了麦考酚酸的跨膜转运.吗替麦考酚酸酯的跨膜转运不存在P-gp的作用,为被动转运.
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健康人UGT1A9基因多态性与麦考酚酸药动学的关系
目的 探讨中国健康人麦考酚酸(MPA)药动学特性与尿苷二磷酸葡醛酸转移酶UGT1A9基因多态性的关系.方法 采集20名健康男性单次po 500 mg麦考酚酸酯后48 h内不同时间点的血样.HPLC测定麦考酚酸(MPA)和葡醛酸化麦考酚酸(MPAG)的药物浓度.UGT1A9的基因多态性采用测序法测定,包括-2208,-2152,-2141,-1887,-1818,-665,-440,-331,-275,-109至-98(Tn),-87 11个位点.结果 20名受试者中,-2208,-2152,-2141,-665,-275位点未发现突变,-440和-331位点均为纯合突变型,-1887,-1818,-109至-98(Tn)和-87的突变率分别为0.25,0.7,0.75,0.05.统计学检验未发现MPA和MPAG的ρmax,AUC0-t以及二者的比值与上述单核苷酸多态性有显著性差异.结论 中国人群UGT1A9的基因多态性与白种人存在差异,且未发现UGT1A9的基因多态性与MPA的药动学特征有关.
关键词： 麦考酚酸 尿苷二磷酸葡醛酸转移酶1A9 基因多态性 -
固相萃取-高效液相色谱法测定肝移植病人血清中麦考酚酸浓度
目的建立血清中麦考酚酸(霉酚酸)的高效液相色谱检测法,并监测肝移植病人霉酚酸血药浓度.方法应用OASIS固相萃取小柱提取血清中霉酚酸,采用反相高效液相色谱法二极管阵列检测器检测,色谱柱为Symmetry C18(250 mm×4.6 mm,5μm),流动相为乙腈-2.5 mmol·L-1KH2PO4缓冲液(50:50),pH为4.5,流速为1.0 mL·min-1,柱温25℃,检测波长210 nm.结果霉酚酸在0.1～10.0μg·mL-1内定量线性良好(r=0.999 9),精密度和回收率均良好,成功用于肝移植病人霉酚酸血药浓度测定.结论本方法适用于肝移植病人霉酚酸血药浓度的测定,但临床测定结果较文献报道的肾移植病人口服麦考酚酸酯后MPA血药浓度数据低,有待进一步研究.
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UPLC-MS/MS和HPLC-UV测定肾移植患者麦考酚酸血药浓度的相关性研究
目的 采用UPLC-MS/MS和HPLC-UV测定肾移植患者麦考酚酸(MPA)血药浓度,考察方法间的相关性,建立普遍适用的测定结果换算关系.方法 分别采用UPLC-MS/MS测定肾移植患者全血及血浆的麦考酚酸浓度,HPLC-UV测定肾移植患者血浆的麦考酚酸浓度,测定结果采用LEVENE和LSD法进行方差分析,用Spearman法进行相关性比较.结果 经过统计分析得到3种方法互换方程式,分别为:Y质谱血浆=1.612 X质谱全血+0.686；Y液相血浆=1.414X质谱全血测定-0.206；Y液相血浆=0.848X质谱血浆-0.692.结论 UPLC-MS/MS测定肾移植患者全血及血浆麦考酚酸浓度与HPLC-UV测定肾移植患者血浆的麦考酚酸浓度,3种方法浓度结果间具有良好的相关性,通过方程式可进行结果互算.
关键词： 麦考酚酸 血药浓度 超高效液相色谱-串联质谱法 高效液相色谱法 相关性 -
麦考酚酸在早期肾移植患者中的药动学研究
目的 比较多次口服麦考酚钠肠溶片(EC-MPS)或吗替麦考酚酯(MMF)分散片在早期肾移植患者体内的药动学特点,为临床合理用药提供参考依据.方法 选取38例首次进行肾移植患者,随机分为2组,分别连续服用EC-MPS或MMF分散片联合他克莫司和甲泼尼龙预防急性排斥反应,于术后第5天服药前(0 h)及服药后0.5,1,1.5,2,3,4,6,8,10,12 h采集静脉血2 mL,麦考酚酸(MPA)血浆浓度采用酶放大免疫法测定,得出2种剂型的主要药动学参数.结果 EC-MPS和MMF分散片的主要药动学参数:AUC0-12 h分别为(43.62±16.20)和(42.02±14.40)mg·h· L-1 (P ＞0.05);ρmax分别为(17.85±11.32)和(13.96±5.11) mg·L-1(P＞O.05);tmax分别为(2.72±1.74)和(1.32 ±0.42) h(P ＜0.05);Po分别为(1.63±1.18)和(1.66±0.93)mg·L-1 (P ＞0.05);ρ12分别为(1.84±2.09)和(1.81±1.76) mg·L-1 (P＞O.05);CL分别为(14.12±5.30)和(19.66±5.99)L·h-1(P ＜0.05).2组大部分患者均在给药后4～12 h出现第2个小峰.结论 EC-MPS和MMF分散片在早期肾移植患者体内的药动学参数个体间变异大,均需要参考血药浓度监测结果调整用药剂量.
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麦考酚酸体外对肝脏自然杀伤细胞活性及其受体表达的影响
目的 探讨麦考酚酸(MPA)对肝脏自然杀伤(NK)细胞活性的影响及其机制.方法 分离C57BL/6小鼠肝脏NK细胞,用不同浓度MPA处理24 h后,3H-TdR释放法检测NK细胞杀伤活性,ELISA法检测培养上清IFN-γ,IL-2,IL-10含量,流式细胞术检测NK细胞受体NKG2D,NKG2A,Ly49A的表达情况.结果 不同浓度MPA处理后肝脏NK细胞杀伤活性较正常对照明显降低(P＜0.01),IFN-γ,IL-2分泌量降低,而IL-10分泌量增高,NK细胞活化性受体NKG2D和抑制性受体Ly49A的表达下调,抑制性受体NKG2A的表达上调,高浓度的MPA作用后结果更明显.结论 MPA通过下调肝脏NK细胞活化性受体NKG2D并上调抑制性受体NKG2A而抑制肝脏NK细胞活性并影响细胞因子的分泌.
