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不同剂量重组葡激酶治疗幼猪急性脑梗死对凝血和纤溶功能的影响
目的研究重组葡激酶(rSaK)治疗急性脑梗死对血液凝血及纤溶功能的影响.方法幼猪48头,分为对照组和7个rSaK组(剂量0.4万～6.4万 IU/kg),每组6头.幼猪脑梗死4 h后静脉用rSaK,对照组用安慰剂.治疗后30、60、90 min测凝血酶原时间(PT)、部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(Fg)、优球蛋白溶解时间(ELT)、血浆纤溶酶原活性(Plg:A)、D-二聚体(DD).结果 rSaK延长PT、APTT、TT,缩短ELT,增加DD,剂量越大越明显,但对Fg、Plg:A影响很小.结论 rSaK能显著增强纤溶活性,对血液凝血功能影响较小.
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重组葡激酶动静脉途径溶栓治疗犬急性脑梗死对照研究
目的 研究重组葡激酶(r-Sak)经不同途径溶栓治疗犬急性脑栓塞的疗效、并发症及对凝血纤溶系统的影响.方法 成年毕格犬24条,随机分为对照组、r-Sak动脉组、r-Sak静脉组.用介入技术建立犬急性脑栓塞模型,栓塞后5 h(静脉3 h)行脑血管造影观察被栓塞的左颈内动脉通畅情况,继而经成功栓塞的左颈内动脉或股静脉于30 min内注入r-Sak行溶栓治疗(r-Sak组:r-Sak 10 000 u/kg;对照组:生理盐水10 ml).治疗后30、60和120 min分别测定凝血指标并再行脑血管造影观察栓塞血管的再通情况,24 h内对犬作行为学观察,24 h后处死动物行病理检查.结果 溶栓后2 h对照组、r-Sak动脉组和r-Sak静脉组的血管再通率分别为0.0%、93.3%和37.5%,两治疗组与对照组比较差异有统计学意义(P＜0.05);3组完全再通的比率分别为0%、60%和6.7%;血管再通率和完全再通率于动脉组明显高出静脉组(P＜0.05).r-Sak两组对凝血纤溶系统影响的比较无明显差异.24 h内无严重并发症.结论 重组葡激酶具有较强的血栓溶解作用,动脉途径给药比静脉法更能有效溶解脑内血栓.
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重组葡激酶动脉内溶栓治疗犬急性脑梗死的量效研究
目的 比较动脉内注射不同剂量重组葡激酶(r-Sak)溶栓治疗犬急性脑梗死的疗效和并发症,以探讨其相对合理的治疗剂量.方法 成年比格犬24条,用介入技术建立犬脑栓塞动物模型,随机分为对照组(生理盐水10 ml)、小剂量组(r-Sak 5 000 u/kg)、中剂量组(r-Sak 10 000u/kg)和大剂量组(r-Sak20000 u/kg).栓塞后5 h行脑血管造影观察所栓塞血管的通畅情况,插管至左颈内动脉分别在30 min内注入药物行溶栓治疗,在溶栓后0.5、1及2 h复查DSA,观察栓塞血管的再通情况,并分别在溶栓前0.5 h、溶栓后0.5 h、1 h及2 h抽取犬静脉血检测PT、APTT和D-二聚体.24 h后处死动物行病理检查.结果 溶栓后2 h内造影显示对照组、r-Sak小剂量、中剂量和大剂量组的有效率分别为10.0%(1/10)、40.0%(4/10)、90.9%(10/11)和100%(9/9),各组间比较有显著性差异(P＜0.001);完全通畅的比率分别为0、10%(1/10)、36.4%(4/11)、66.7%(6/9),也有统计学差异(P=0.005).溶栓后PT、APTT在r-Sak各剂量组均显著延长(P＜0.001);各组的D-二聚体在溶栓前后没有明显变化(各组P＞0.05).溶栓后r-Sak大剂量组有1例死亡,病理检查在其顶叶脑实质见出血灶,其余动物均存活.结论 ①在犬脑梗死的超急性期,r-Sak动脉内溶栓治疗有效、可行,r-Sak对含少量血小板的白色血栓有显著溶栓作用,剂量大或等于10000 u/kg时血管再通率高,剂量再增加出血风险加大;②r-Sak在有效剂量范围内不激活犬的系统纤溶,但对犬的凝血系统影响较大.
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国产r-SAK对兔股动脉血栓的溶栓效果
目的 观察不同剂量国产r-SAK对兔股动脉血栓的溶栓效果,并探讨其满意的治疗剂量.方法 新西兰兔20只,随机分为对照组(NS 10mL)、r-SAK小剂量组(r-SAK0.25 mg·kg-1)、中剂量组(r-SAK 0.5 mg·kg-1)、大剂量组(r-SAK 1.0mg·kg-1),用球囊损伤法建立兔右股动脉血栓形成模型,球囊损伤后120 min经耳缘静脉输注治疗药物,时间均为30 min,实验过程中持续监测兔股动脉压力变化.对部分动物溶栓前后行股动脉造影.结果 ①球囊损伤后2 h,各实验组右侧股动脉脉压均下降为0或小于左侧脉压的10%;②溶栓后部分兔右股动脉脉压增加至大于左侧脉压的50%,其中对照组0只,小剂量组2只,中剂量组5只,大剂量组5只;③中、大剂量组血管再通率显著高于对照组,且较小剂量组有升高趋势.各剂量组再通时间及开通持续的时间无显著差异.中、大剂量组溶栓后右侧股动脉的血流状况有优于小剂量组的趋势;④溶栓后5 h,所有再通血管脉压均下降至左侧脉压的50%以下;⑤股动脉造影及病理检查均显示溶栓后部分血管再通.结论 国产r-SAK对兔股动脉血栓有显著溶栓作用,剂量＞0.5 mg·kg-1时溶栓再通率达100%.
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人血浆中重组葡激酶的生物法含量测定及药动学
目的:建立测定血浆中重组葡激酶(r-SAK)含量的方法,并进行药动学研究.方法:采用自制大块玻璃平板和琼脂井式扩散生物法测定血浆中r-SAK的含量.入选急性心肌梗死(AMI)患者5例,给予r-SAK 15mg静脉溶栓联合肝素静脉抗凝治疗.结果:r-SAK血浆浓度在20～2 000 U·mL-1范围内与溶圈直径线性关系良好,r=0.995 8;回收率(96.04±8.82)%,RSD9.18%.低、中、高3种血浆浓度的日内RSD分别是4.04%,9.31%,7.73%,日间RSD分别为7.38%,9.27%,10.62%.AMI患者体内r-SAK的主要药动学参数:T1/2α=14.76 min,T1/2β=77.93 min,Vc=4.84L,CL=54.10 mL·min-1,k21=0.037 min-1.结论:用生物法测AMI患者血浆r-SAK浓度简便、易行,且可以进行药动学研究.
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溶栓剂在心脑缺血性疾病中的国内应用
目前,溶栓治疗已成为急性心肌梗死(AMI)和脑梗死的常规治疗方法之一.早期应用于临床的溶栓药物有链激酶、尿激酶等,近年来有各种新型的溶栓剂和抗凝剂不断推出,如20世纪80年代推出的腹蛇抗栓酶,90年代以来开发出的新品种巴曲抗栓酶、降纤酶、重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)等,尚在开发阶段的有:重组葡激酶(r-Sak)、孟替善酶和拉诺善酶(这2种都是rt-PA的突变体)等.本文就目前国内已经应用于临床的溶栓药物作一概述.
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重组葡激酶在大鼠静脉注射给药后的药代动力学
目的研究重组葡激酶(r-Sak)在大鼠静脉注射后的药代动力学.方法大鼠静注r-Sak 100、300与900μg@kg-1,采用生物免疫发色底物法和牛奶板溶圈法测定活性,以单抗测定含量.结果r-Sak静注后,在大鼠体内过程符合二室模型.测定活性表明,3种剂量r-Sak的T1/2a分别为(1 79±0.76)、(1 99±0 60)及(2 22±1.01)min;T1/2β分别为(20.24±11.15)、(25.32±9 26)及(26.45±11.64)rain;AUC0-T分别为(182.88±64.07)、(376.26±71.14)及(1311.4±369 4)HI.min.mL-1;测定含量表明,3种剂量r-Sak的Tl/2分别为(1.58±0.86)、(1.22±0.57)及(1.49±0.47)min;Tl/2β分别为(16.58±6.75)、(12.94±3.13)及(15.54±3.88)min;AUC0-T分别为(2.05±0.75)、(5.65±2.53)及(13.18±5.43)μg.mln.mL.结论r-Sak在大鼠体内过程符合二室模型,经方差检验,各剂量间药代动力学参数均无显著性差异(P＞0.05).
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基层医院溶栓治疗急性心肌梗死的应用体会
自1958年,首次报道应用链激酶治疗急性心肌梗死的患者后,溶栓治疗发展迅速.在近几年中,溶栓治疗的研究重点在于改善溶栓药物的效能、疗效和简化治疗方法.本文研究了重组葡激酶(r-sak)(以下简称葡激酶)与尿激酶、rtpA的临床疗效.现将结果报告如下.
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大鼠提睾肌动脉溶栓模型的建立与应用
目的为了较全面地评价溶栓治疗效果,本实验设计了一个既能观察血栓溶解过程,同时又能观察组织微循环状况的溶栓治疗动物模型.方法以大鼠提睾肌动脉作为靶血管,静脉注射血卟啉(1mg/kg)后,以紫外光(波长455nm)照射靶血管一定部位,通过光化学法制造血栓,血栓形成后10min输葡激酶(1mg/kg)静脉溶栓,以生理盐水作为对照.显微镜下直接观察血栓形成与溶解过程以及微循环血流状态,用显微摄像系统记录分析图像,并通过激光多普勒血流量图像仪测组织的血流量,从而评价血栓的溶解效果及溶栓前后组织的微循环状态与血流灌注情况.结果两组的再通率及再通程度无统计学差别(P》0.05),而溶栓组的血栓溶解时间较对照组减低,统计学差别显著(P《0.05);血栓溶解后,组织血流量和微血流流速的恢复值均较正常时减少,统计学差别显著(P《0.05).结论葡激酶具有一定的促血栓溶解效果,主干血管血栓溶解后,该血管供应的下游组织在微循环灌注等方面并不能完全恢复至正常状态.通过此模型,既可以评价溶栓剂溶解血栓的效能,又可衡量溶栓后组织的再灌注情况.
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不同免疫方法制备抗血清的效果比较
目的比较不同免疫方法制备抗血清的效果以选取佳免疫程序.方法以菊糖-C3复合物和重组葡激酶分别作为颗粒性和可溶性抗原,采用多种途径对20只家兔进行免疫,并采用琼脂免疫扩散法测定抗血清的滴度.结果多点肌肉、淋巴结和皮内注射所获抗血清的平均几何滴度分别为1∶22.6、1∶11.3和1∶8.结论多点肌肉注射是一个好的免疫程序.
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注射用冻干重组葡激酶Ⅰ期临床耐受性研究
目的对冻干注射用重组葡激酶(r-Sak)进行Ⅰ期临床试验,评价健康志愿者对它的耐受性和安全性.方法预试验组3例和试验组12例(随机分为5 mg组、10 mg组和15 mg组)健康志愿者给予静脉用药.结果全部受试者用药前后血压、心率和呼吸无异常变化,与溶栓有关的血液学指标(出血时间、血小板聚集率、激活部分凝血活酶时间、凝血酶原时间、凝血酶时间、纤维蛋白原、纤溶酶原活性、α2-纤溶酶抑制剂活性及D-二聚体)均无显著性变化,血尿常规、肝肾功能、电解质、空腹血糖亦无明显变化.3例受试者出现轻度出血(2例轻微牙龈渗血,1例肘静脉穿刺处皮下瘀斑).结论健康志愿者对上述剂量的注射用重组葡激酶耐受性良好.
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国产重组葡激酶对兔血小板及凝血、纤溶系统的影响
目的观察国产重组葡激酶(r-SAK)对兔血小板及凝血、纤溶系统的影响.方法新西兰兔40只,随机分为以下8组:①对照组(生理盐水10 ml,30 min),②r-SAK小剂量组(1.5×104U/kg,30min),③r-SAK中剂量组(3.0×104 U/kg,30min),④r-SAK大剂量组(6.0×104 U/kg,30min),⑤r-SAK单次静脉推注组(3.0×104 U/kg,2 min),⑥联合肝素治疗组(先静脉推注肝素200U/kg,继之予r-SAK3.0×104 U/kg,30 min,输注完毕予肝素50 U@kg-1@h-1静脉滴注至观察终点),⑦尿激酶(UK)组(3.0×104 U/kg,30min),⑧重组链激酶(r-SK)组(3.0×104 U/kg,30min).用球囊损伤法建立兔右股动脉血栓形成模型,继而用输液泵经兔耳缘静脉匀速注入上述溶栓药物.在给药前、给药后30min、60min、120min取静脉血检测血小板计数、凝血酶原时间(PT)、部分凝血活酶活化时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(Fg)、纤溶酶原(Plg)、α2-抗纤溶酶(α2-AP)和D二聚体(D-dimer).结果各治疗组在给药前、后血小板计数较对照组均无显著差异.r-SAK各剂量组、UK组和r-SK组给药后血浆Fg均有显著下降.中、小剂量r-SAK给药后120 min PT延长(P＜0.05);UK及r-SAK单独治疗组给药后APTT和TT均无显著延长;在r-SAK合并肝素治疗组,给药后APTT(P＜0.01)、TT(P＜0.01)延长;r-SK给药后30 min TT显著延长(P＜0.01);各溶栓剂给药后Plg、α2-AP均未出现持续性下降,且D-dimer均无显著变化.结论国产r-SAK在有效溶栓剂量范围内,对血小板数目、凝血功能无显著影响,不引起系统纤溶的激活.
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冻干重组葡激酶对正常人凝血、纤溶系统影响的研究
目的探讨冻干重组葡激酶(r-Sak)对正常人出、凝血及纤溶系统的影响，为进一步临床应用提供翔实的依据。方法健康志愿者20例静脉注射不同剂量r-Sak(1、2.5、5、10、15 mg)，观察临床出血情况以及动态监测用药前后BT、BPC、APTT、PT、TT、Fg、D-D、PL∶A、α2-PI∶A。结果 20例中4例有轻微出血，以皮肤粘膜为主，可自行止血，无1例伴内脏出血。其中3例牙龈渗血，2例穿刺部位出血。4例有D-D轻微异常，其余以上指标皆无变化。实验显示本药为高度选择性溶栓药，对正常人出凝血相无改变。结论在本试验剂量范围内，该药是相对安全的，可很好耐受，但用于临床的佳剂量有待进一步临床验证。
关键词： 重组葡激酶 健康志愿者 纤维蛋白选择性溶栓药 临床观察 纤溶指标 -
光化学法诱导大鼠冠状动脉血栓模型的建立和应用
目的 建立光化学法诱导大鼠冠状动脉血栓致心肌梗死模型.方法 大鼠分为激光和化学单独刺激组、联合刺激组和重组葡激酶处理组,通过注射光敏剂四氯四碘荧光素二钠(虎红)后激光照射冠状动脉形成血栓致心肌梗死动物模型,比较各组血管栓塞程度以及心电图Ⅱ导联ST段高度变化选择出佳模型.并用该模型评价重组葡激酶溶栓作用效果.结果 相对于单独刺激组,联合刺激组心脏激光照射处均出现明显损伤病灶.HE染色心肌细胞肿胀,排列紊乱,动静脉内均见血栓.心电图出现不同程度心律失常,ST段抬高.其中注射40 mg·kg-1虎红后照射15 min心律失常出现时间较早,心电图ST段抬高幅度高、维持时间长,而且死亡率低,为本研究中佳光化学法冠状动脉血栓模型.重组葡激酶处理组能够部分溶解动静脉血管内血栓,减小血栓面积(P<0.01),抑制ST段抬高(P<0.05～0.01).结论 该文建立了佳光化学法诱导大鼠冠状动脉血栓模型,适于溶栓药物研发评价.
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一种蛋白质定量方法在重组药品监测中的应用
随着生物科学的快速发展，许多临床应用药物都可以用基因工程的方法重组而成。重组葡激酶(r-SAK)是一种由枯草杆菌BW110质粒表达的外分泌蛋白，在发酵过程中，由于条件的差异，工程菌分泌蛋白量的监测显得十分重要。本文采用SDS-PAGE凝胶电泳，考马斯亮蓝G250染色、脱色后，用吡啶溶液洗脱凝胶上着色的考马斯亮蓝条带，于波长605nm测定洗脱液OD值，根据标准曲线计算发酵液中r-SAK组份的含量。以达到质控的目的。此法是一种方便、准确的、简单的蛋白质定量方法。
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重组葡激酶对家兔颈动脉血栓的溶栓作用
目的：探讨重组葡激酶对颈动脉血栓的溶栓作用。方法：将34只兔制成富纤维蛋白的颈动脉血栓，分组静脉滴注生理盐水、重组链激酶和不同剂量的重组葡激酶，记录并分析血流量描记幅值、溶栓开始时间等指标。结果：重组葡激酶组溶栓开始时间较生理盐水组明显缩短，溶栓后血管开放的时间显著延长。结论：在本实验剂量范围内的重组葡激酶具有一定的溶解富纤维蛋白血栓的效果，其药效及副作用相似于阳性对照药。
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021 重组葡激酶对颈动脉血栓溶栓作用的研究
目的: 探讨重组葡激酶对颈动脉血栓的溶栓效果. 方法: 将34只家兔随机分为生理盐水对照组(8只)、重组链激酶对照组(8只, 20万IU/kg)、重组葡激酶大剂量组(10只, 4万葡激酶单位/kg)、重组葡激酶小剂量组(8只, 8千葡激酶单位/kg). 用血管内注射凝血酶的方法制成富纤维蛋白的颈动脉血栓, 分另静脉滴注生理盐水、重组链激酶和不同剂量的重组葡激酶, 记录并分析血流水平、溶栓开始时间、溶栓后血流曲线、出血及失血量等方面的情况. 结果: 重组葡激酶组和重组链激酶组溶栓后血管开放的时间均较生理盐水组显著延长(P<0.05), 溶栓开始时间明显缩短(P<0.01), 重组葡激酶组和重组链激酶组之间无差异(P<0.05). 出血时间差值、脑组织及内脏出血的大体观察及脑组织出血的病理观察方面, 四个组间均无差异. 在失血量上, 重组葡激酶大剂量组与生理盐水组相似, 均少于重组葡激酶小剂量组和重组链激酶组(P<0.05), 重组葡激酶小剂量组和重组链激酶组间无差别(P<0.05). 结论: 在本实验剂量范围内的重组葡激酶具有一定的溶解富纤维蛋白血栓的效果, 其药效及副作用相似于20万IU/kg剂量的重组链激酶.
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020 重组葡激酶对脑微血栓的溶栓效果观察
目的: 探讨重组葡激酶对脑微血管白血栓的溶栓效果. 方法: 将44只金黄地鼠随机均分为生理盐水对照组、尿激酶对照组和3个重组葡激酶试验组(高、中、低剂量组剂量分别为9 000葡激酶单位/kg、 27 000葡激酶单位/kg、 81 000葡激酶单位/kg) 动物静脉注射血卟啉钠后, 用He-Ne激光照射目标血管形成白血栓. 分别用生理盐水、尿激酶和不同剂量的重组葡激酶作为溶栓药进行静脉点滴, 记录并分析溶栓、再栓及出血等情况. 结果: 重组葡激酶三个剂量组溶栓效果与40万IU/kg剂量的尿激酶组与尿激酶相当, 与生理盐水组有显著差异(P<0.01), 各重组葡激酶组和链激酶组间无差异. 在出血时间方面, 各重组葡激酶组和链激酶组都较生理盐水组有明显延长(P<0.01)高剂量重组葡激酶组较尿激酶组明显延长(P<0.01), 其余二组与尿激酶组相当(P<0.05). 再栓的情况除27000葡激酶单位/kg组稍少外, 另外两个重组葡激酶组与尿激酶组相似. 结论: 在本实验剂量范围内的重组葡激酶可以一定程度地溶解富血小板血栓, 其溶栓效果与40万IU/kg剂量的尿激酶相似.
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重组葡激酶在急性心肌梗死中的溶栓疗效
目的:观察重组葡激酶(r-SAK)在急性心肌梗死(AMI)患者中的溶栓疗效.方法:入选AMI患者5例,年龄＜60岁,胸痛持续＜6 h.冠状动脉造影(CAG)明确梗死相关血管后,予r-SAK 15 mg静脉溶栓结合静脉肝素抗凝治疗,在溶栓后15、30、45、60、90 min,1～2周重复CAG,观察溶栓后梗死相关血管TIMI血流和残余狭窄,记录胸痛缓解情况、再灌注心律失常、ST段的演变、心肌酶峰值时间、相关并发症及心脏事件.结果:CAG显示右冠状动脉近端病变和第一对角支近端病变各1例;前降支近端病变3例,溶栓前均完全闭塞.r-SAK溶栓后血管再通率100%,90 min血流达TIMIⅢ级者2例,TIMIⅡ～Ⅲ级者2例,TIMIⅡ级者1例,平均再通时间为(34.o±14.7)min.5例均符合临床冠状动脉再通标准.随访中未见严重出血和心脏事件发生.结论:r-SAK 15 mg静脉溶栓有较佳的效果,患者有良好的耐受性.
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生物法测定重组葡激酶在股动脉血栓形成模型兔中的药动学参数
目的:研究重组葡激酶(r-SAK)在股动脉球囊损伤后血栓形成模型兔中的药动学.方法:采用自制大块玻璃平板和琼脂井式扩散生物法测定分别静脉不同方式给予r-SAK不同剂量后的兔的血药浓度.结果:r-SAK的药动学特征符合二室模型,血浆检测浓度在20～2500 IU/ml范围内与溶圈直径线性关系良好(r=0.9 960),平均回收率为(96.05±9.20)%.低、中、高3个剂量静脉滴注组峰浓度分别为(2.28±1.06)、(3.54±0.32)、(6.12±1.61)μg/ml,单次静脉推注组峰浓度为(5.16±1.02)μg/ml.结论:生物法检测r-SAK血药浓度简便、可靠.
