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Intermedin通过抑制氧化应激减轻单侧输尿管梗阻大鼠肾脏间质纤维化
目的 探讨intermedin(IMD)是否通过抑制氧化应激减轻单侧输尿管梗阻(UUO)大鼠肾脏间质纤维化.方法 健康雄性Wistar大鼠,随机分为5组:假手术组、UUO模型组、UUO+IMD组、UUO+IMDshRNA组、UUO+空质粒组,每组24只.转染组于质粒转染后7 d 制做UUO模型,各组分别于术后1、3、7、14 d取 6只大鼠:Masson染色观察肾脏纤维化程度;化学荧光法检测大鼠肾组织局部活性氧类(ROS)物质的表达;比色法检测超氧化物歧化酶(SOD)活性及脂质过氧化产物丙二醛(MDA)含量;real time RT-PCR检测肾组织血红素加氧酶-1(HO-1)的mRNA表达,免疫组化法检测其蛋白质表达.结果 Masson染色结果显示,假手术组检测各时间点肾组织无明显纤维化表现;UUO各组随着梗阻时间的延长肾间质纤维化进行性加重(P<0.05);UUO+IMD组各时间点肾间质纤维化程度较相应UUO组明显减轻(P<0.05);而UUO+IMDshRNA组肾间质纤维化程度较相应UUO组更重(P<0.05);UUO+空质粒组与UUO组相比无明显区别.与假手术组相比,UUO组大鼠各检测时间点肾组织ROS和MDA含量明显增高(P<0.05);UUO+IMD组较相应时间点UUO组ROS和MDA含量明显降低;UUO+IMDshRNA 组较相应UUO组 ROS和MDA含量更高(P<0.05);UUO+空质粒组则与相应UUO组相比无明显区别(P>0.05).与假手术组相比,UUO组SOD活性、HO-1的mRNA和蛋白表达在第1d明显升高,以后逐渐下降,SOD活性第3天开始低于假手术组,而HO-1的mRNA和蛋白表达各检测时间点均高于假手术组(P<0.05);UUO+IMD组较相应时间点UUO组SOD活性和HO-1的表达更高(P<0.05);UUO+IMDshRNA组SOD活性和HO-1的表达较相应UUO组显著下降(P<0.05);UUO+空质粒组与UUO相比无明显区别(P>0.05).结论 IMD可以通过抑制氧化应激减轻UUO所致的大鼠肾脏纤维化.
关键词： 肾脏纤维化 Intermedin 活性氧 -
肾安胶囊对5/6肾大部切除大鼠肾脏的保护作用
目的探讨肾安胶囊对肾大部切除大鼠肾脏功能的影响.方法将大鼠随机分为假手术组和手术组,术后3天再将手术组大鼠随机分为肾安胶囊组和Nx组.8周后测尿蛋白和血肌酐;取肾组织做病理检查;用免疫组织化学检查肌成纤维细胞标志抗原(α-平滑肌肌动蛋白α-SMA).结果Nx组大鼠肾脏出现肾小球硬化和肾间质纤维化;和Sham组相比α-SMA表达明显升高;肾安胶囊组肾脏纤维化明显减轻(P＜0.05),α-SMA表达比Nx组明显下降.结论肾安胶囊可抑制肌成纤维细胞增殖和浸润,减轻肾脏纤维化从而保护肾功能.
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阿托伐他汀对糖尿病肾病患者肾功能相关血清指标及肾脏纤维化的影响观察
目的 探讨阿托伐他汀对糖尿病肾病患者肾功能相关血清指标及肾脏纤维化的影响.方法 40例糖尿病肾病患者,根据治疗方法不同分为观察组与对照组,每组20例.两组患者均给予常规治疗方案干预,观察组在此基础上再给予阿托伐他汀治疗.观察并比较两组患者治疗前、治疗后6、12、24周的肾脏纤维化指标和肾功能相关血清指标.结果 两组患者治疗前血清尿酸(UA)、肌酐(Scr)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、β2-微球蛋白(β2-MG)水平对比差异无统计学意义(P>0.05);治疗后6、12、24周两组患者血清UA、Scr、hs-CRP、β2-MG水平均有所改善,且观察组改善更显著,差异具有统计学意义(P<0.05).两组患者治疗前血清Ⅳ型胶原(CⅣ)、转化生长因子-β1(TGF-β1)、组织基质金属蛋白酶抑制剂-1(TIMP-1)、血清胱抑素C(CysC)水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后6、12、24周两组患者血清CⅣ、TGF-β1、TIMP-1、CysC水平均有所改善,且观察组改善更显著,差异具有统计学意义(P<0.05).结论 糖尿病肾病患者采用阿托伐他汀可有效改善患者肾脏纤维化和肾功能,能有效控制相关血清指标使其达到佳,值得临床推广.
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红细胞生成素对单侧输尿管梗阻大鼠肾组织补体C3及肾小管上皮间充质转分化的影响
目的 探讨红细胞生成素对单侧输尿管梗阻大鼠肾脏纤维化的影响及其机制.方法 建立单侧输尿管梗阻大鼠模型,并把实验动物分成假手术组(对照组)、单侧输尿管梗阻组、单侧输尿管梗阻大鼠红细胞生成素小剂量治疗组(100u·kg-1·d-1红细胞生成素,小剂量组)和单侧输尿管梗阻大鼠红细胞生成素大剂量治疗组(1000u· kg-1·d-1红细胞生成素,大剂量组).在单侧输尿管梗阻术后第3 ～14天隔天腹膜内注射红细胞生成素,所有大鼠在第14天处死；观察肾组织病理变化；免疫组化检测各组大鼠肾组织α-平滑肌肌动蛋白、上皮细胞钙黏蛋白和补体C3的表达.结果 与单侧输尿管梗阻组比较,单侧输尿管梗阻大鼠用红细胞生成素治疗后,梗阻侧肾脏胶原纤维含量明显减少,且大剂量红细胞生成素治疗组减少更明显.与对照组比较,单侧输尿管梗阻组大鼠梗阻侧肾脏肾小管上皮细胞α-平滑肌肌动蛋白大量表达,肾小管上皮细胞钙黏蛋白表达明显减弱,并可见肾小管上皮细胞大量表达C3.与单侧输尿管梗阻组比较,单侧输尿管梗阻大鼠用红细胞生成素治疗后,梗阻侧肾脏肾小管上皮细胞C3和α-平滑肌肌动蛋白表达明显减弱,上皮细胞钙黏蛋白表达明显增强,以上改变在大剂量红细胞生成素治疗组更加明显.结论 红细胞生成素可抑制单侧输尿管梗阻大鼠肾小管上皮间充质转分化,减轻肾间质纤维化,这种作用可能与其抑制肾小管上皮细胞补体C3的表达有关.
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姜黄素对大鼠肾间质成纤维细胞中小分子RNA-21及纤维化相关因子表达的影响
目的 探讨姜黄素对转化生长因子β1(TGF-β1)诱导的大鼠肾间质成纤维细胞(NRK49F)中小分子RNA-21(miR-21)及纤维化相关因子表达的影响.方法 将NRK49F细胞分为正常组、模型组、姜黄素组.模型组以TGF-β1(10μg/L)诱导NRK49F细胞活化,姜黄素组以高、中、低浓度(20、10、5μmol/L)干预24 h和72 h.免疫荧光方法及高内涵成像分析设备检测并分析NRK49F细胞中α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)表达的变化;RT-PCR方法检测NRK49F细胞中miR-21及纤维化相关因子COL1 A1、COL3 A1、α-SMA、Smad3 mRNA表达的变化.结果 TGF-β1作用于NRK49 F细胞72 h后,能明显上调细胞中α-SMA蛋白的表达(P<0.01);与模型组相比,姜黄素各组的α-SMA蛋白表达明显下调(P<0.01、P<0.01、P<0.05).TGF-β1作用于NRK49F细胞24 h后,能明显上调细胞中miR-21、COL1A1、COL3A1、α-SMA、Smad3 mRNA的表达(P<0.01);与模型组相比,姜黄素高、中浓度组可明显抑制miR-21、COL1 A1、COL3 A1、α-SMA、Smad3 mRNA的表达(P<0.01或P<0.05);姜黄素低浓度组可明显抑制COL1A1、COL3A1、α-SMA mRNA的表达(P<0.01),对miR-21、smad3 mRNA的表达有下调的趋势.结论 姜黄素能够有效抑制TGF-β1诱导的NRK49F细胞中纤维化相关因子的基因及蛋白表达,其作用与下调miR-21的表达相关.
关键词： 小分子RNA-21 姜黄素 肾脏纤维化 转化生长因子β1 大鼠肾间质成纤维细胞 -
虫草制剂对糖尿病肾病TGF-β/smads信号通路阻抑作用的研究
糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)是糖尿病常见的微血管并发症之一，是导致西方国家慢性肾功能不全的首要原因，约占我国慢性肾脏病患者的19.1%。肾小球硬化和肾间质纤维化是DN终末期重要的病理特征，转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）在肾脏纤维化过程中起到重要作用。冬虫夏草是我国传统名贵中草药，临床研究证实其有较好的护肾及抗肾脏纤维化作用，但具体作用机制尚不清楚。既往研究提示虫草制剂对TGF-β/smads信号通路中的信号传导介质有一定影响，本文将归纳和总结这方面研究进展，以进一步了解虫草制剂抗肾脏纤维化的作用机制。
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何立群教授应用抗纤灵系列方治疗肾脏纤维化经验
介绍何立群教授应用抗纤灵方、抗纤灵二号方治疗肾脏纤维化的经验.何教授根据血瘀贯穿慢性肾脏病各个阶段的特点,提出早、中期慢性肾功能衰竭即使没有血瘀证的典型表现,也要给予活血化瘀抗纤维化的治疗原则.
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腺苷酸活化蛋白激酶在肾脏纤维化中的研究进展
腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)是机体内重要的能量感受调节器,广泛存在于真核生物中.AMPK不仅能调节能量代谢,还有促进自噬、诱导凋亡、调节氧化应激和抗炎症等作用.越来越多的研究发现,AMPK可以通过调节氧化应激、抑制多条致纤维化信号通路等来防止肾脏纤维化的发生.因此,AMPK有望成为肾脏纤维化防治的新方法.AMPK及其抑制肾脏纤维化的相关机制将为临床上肾脏纤维化的防治提供新的靶点和依据.
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Renalase对肾小管上皮细胞-间充质转分化影响的研究
目的 本研究旨在探讨Renalase是否可以延缓肾脏纤维化.方法 体外培养人近端肾小管上皮细胞,给予TGF-β1和(或)不同浓度的Renalase与细胞共同孵育,观察细胞形态的变化,应用免疫荧光观察E-cadherin、α-SMA的分布和表达情况;应用Western blot(WB)法和RT-PCR检测细胞中E-cadherin、α-SMA的蛋白和mRNA表达,应用WB检测FN和Col-Ⅰ蛋白表达,并检测细胞内信号分子p-Smad-2/3、p-ERK1/2、p-p38水平的变化,探讨其可能的分子生物学机制.结果 给予TGF-31刺激后,E-cadherin表达下调、α-SMA、FN、Col-Ⅰ表达增加.应用不同浓度Renalase与TGF-β1共孵育细胞,上述现象改善,且呈剂量依赖性.同时,与单独TGF-β1刺激相比,添加Renalase共孵育后,细胞内p-smad 2/3和p-p38表达无明显变化,但p-ERK 1/2表达明显下调,差异有统计学意义.而应用质粒转染过表达ERK信号通路后,Renalase抑制TGF-β1诱导的EMT和纤维化的作用被抵消.结论 本研究首次证实Renalase可以减轻TGF-β1所致的肾小管上皮细胞间充质转分化和纤维化,其机制可能与抑制ERK 1/2信号通路的激活相关,为临床延缓CKD进展提供新的治疗靶点和理论依据.
关键词： Renalase 上皮细胞间充质转分化 肾脏纤维化 ERK信号通路 -
ERK信号通路与肾脏纤维化
肾脏纤维化是各种慢性肾脏病发展为终末期肾病的共同通路,其发生机制十分复杂,目前研究发现其与多种细胞及细胞因子有关.近年来,细胞外信号调节激酶(ERK)信号通路与肾纤维化的关系越来越受到学者重视,其不仅与肾小球硬化密切相关,同时还参与肾间质纤维化的形成.因此,对ERK信号通路的深入研究,可以为人们研究肾脏纤维化的机制提供新思路.
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促纤维化／抗纤维化因子失衡与肾脏纤维化
肾脏纤维化基本病理过程是细胞外基质过多地积聚、沉积及降解不足。主要的致纤维化细胞因子-转化生长因子刺激肾小球系膜细胞、成纤维细胞和肾小管上皮细胞表型的活化或转变，产生大量的细胞外基质；而主要的抗纤维化细胞因子-肝细胞生长因子可以抑制肾小管上皮细胞转分化，从而抑制肾小球系膜及间质纤维化。目前认为促纤维化与抗纤维化细胞因子的失衡是肾脏纤维化发生、发展的重要机制。
关键词： 肾脏纤维化 肾小管上皮细胞转分化 转化生长因子β 肝细胞生长因子 -
单侧输尿管梗阻再通模型的研究进展
间质纤维化是肾脏疾病进展的主要因素之一。一些动物模型可作为研究肾纤维化的对象。单侧输尿管梗阻( UUO)的出现成为一个研究肾纤维化机制的重要模型，对肾纤维化进展的分子和细胞水平机制提供有价值的观点。然而，无论是对肾脏功能的测定，还是对干细胞在肾脏的影响和药物的治疗评价均存在不足。 UUO再通( RUUO)模型是建立在UUO模型的基础之上，弥补了上述的不足。
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Ⅲ型前胶原、血清透明质酸和层粘连蛋白在肾纤维化中的临床意义
慢性肾脏病变发展到后期病理改变很多,而且预后不良.所以临床工作中早期发现、早期防止肾脏纤维化的发展,是预防慢性肾功能衰竭的好策略.为此我们对其进行了研究,现报道如下:
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数学模型替代肾脏活检
数学有可能减少自身免疫性疾病患者肾脏损伤时进行侵入性活组织检查的必要性。目前，肾脏活组织检查是对肾脏损伤做出明确诊断的唯一方式。研究人员开发了一个数学模型，可以从肾脏炎症情况来预测目前治疗所不能逆转的肾脏中间质纤维化与瘢痕形成的程度。数学模型包含了受损肾脏从肾炎到肾脏纤维化这一复杂炎症过程中一系列方程式，可以确定肾脏受损的程度，并预测不同治疗情况下炎症过程如何进展。这一模型可以用于监测肾炎与肾脏纤维化实验治疗的效力。
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当归补血颗粒早期干预结缔组织生长因子防治高血压肾损害及肾血管病变
目的：探讨当归补血颗粒早期干预结缔组织生长因子（CTGF）在防治高血压肾损害肾间质纤维化及肾血管病变中的意义。方法：自发性高血压大鼠（SHR），根据用药时间分为早期组和晚期组，早期组选用8周龄SHR，晚期组选用12周龄SHR，并设置同龄WKY大鼠为正常对照组。早期组包括当归补血颗粒治疗组（DG组）和生理盐水对照组（NS组），晚期组包括当归补血颗粒治疗组（GD组）和生理盐水对照组（NS组）。早期组以当归补血颗粒6 g/（kg·d）灌胃，直至28周龄；晚期组以同样剂量当归补血颗粒灌胃，直至28周龄。尾动脉无创测压法观察各组大鼠血压情况，生化方法测定治疗前后各组大鼠的血肌酐、尿素氮和尿β2微球蛋白水平，组织病理学染色观察大鼠肾间质纤维化及肾血管病变情况，Real-time PCR和Western Blot检测各组大鼠的CTGF表达。结果：早期组DG治疗后SHR血肌酐、尿素氮、尿β2 MG、肾间质纤维化指数、血管病变评分、CTGF mRNA和蛋白表达均较NS组明显降低，差异有统计学意义（P<0.01）。晚期组治疗后，DG组尿β2 MG、肾间质纤维化指数、血管病变评分、CTGF mRNA和蛋白表达与NS组比较均下降，差异有统计学意义（P<0.05），早期组的治疗效果优于晚期组；当归补血颗粒治疗对SHR血压无影响（P>0.05）。结论：当归补血颗粒早期干预治疗能明显改善高血压肾损害大鼠肾功能和肾间质纤维化病变及血管病变程度，这一作用与干预肾组织CTGF表达相关，与血流动力学无关。
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肾康注射液治疗慢性肾衰竭的临床观察
慢性肾衰竭是各种慢性肾脏疾病终结局,表现为肾脏纤维化,主要包括肾小球硬化和肾小管间质纤维化; 如不能及时治疗,肾功能进一步减退,发展为终末期肾,则需要进行透析和肾移植维持生命;我院在常规治疗的基础上加用肾康注射液治疗慢性肾功能衰竭,防治肾脏纤维化取得了较好的疗效.
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肾脏纤维化患者肌成纤维细胞来源的研究进展
肾脏纤维化是各种慢性肾脏疾病进展的共同终点事件,而肌成纤维细胞在以大量细胞外基质沉积为特征的纤维化病变中起到了核心作用,靶向这些细胞有望成为延缓慢性肾脏病进展的新的治疗策略.尽管肌成纤维细胞的确切来源尚存在争议,但目前研究表明,成纤维细胞、巨噬细胞、纤维细胞、小管上皮细胞、内皮细胞、周细胞均有可能是肌成纤维细胞的来源.
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RNA干扰沉默转化生长因子β1对大鼠移植肾上皮细胞转分化的作用
目的 探讨转化生长因子β1(TGF-β1)的RNA干扰质粒(shRNA-TGF-β1)对大鼠移植肾上皮细胞转分化的作用.方法 将受体大鼠分为4组:假手术组、质粒组、空质粒组、单纯移植组;建立大鼠肾移植纤维化加快模型,以流体力学为基础的肾脏基因转染方法转染质粒;分1、2、3个月收集肾脏标本;逆转录-PCR及Western印迹法检测TGF-β1、上皮钙黏蛋白(E-cadherin)的mRNA及蛋白表达;HE染色观察肾脏的病理变化;上皮钙黏蛋白及α肌动蛋白(α-SMA)免疫组化标记肾小管上皮细胞及成纤维母细胞.结果 质粒组TGF-β1在3个检测时间段表达均受到抑制,明显低于空质粒组、单纯移植组[第3个月时TGF-β1 mRNA分别为0.73±0.08比0.92±0.07、0.95±0.04(均P<0.01)];质粒组上皮钙黏蛋白表达高于空质粒组、单纯移植组[第3个月时上皮钙黏蛋白mRNA分别为0.39±0.11比0.15±0.07、0.17±0.06(均P<0.01);上皮钙黏蛋白蛋白分别为0.38±0.08比0.15±0.07、0.15±0.07(均P<0.01)];质粒组肾小管上皮细胞多于空质粒组、单纯移植组,成纤维母细胞少于空质粒组、单纯移植组;病理染色显示质粒组慢性炎症较轻,纤维母细胞较少,细胞外基质沉积较轻.结论 质粒shRNA-TGF-β1能抑制移植肾肾小管上皮细胞转分化,其机制可能是抑制TGF-β1的表达、上调上皮钙黏蛋白的表达.
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结缔组织生长因子与糖尿病肾脏纤维化及其基因干预
结缔组织生长因子(CTGF)是组织纤维化的关键介质.多种因素包括高糖环境、一些特异的生长因子以及环境因素和生物机械因素都能刺激CTGF的合成.糖尿病肾病(DN)及其他进展性肾脏疾病的晚期表现为肾脏纤维化.CTGF通过自身或介导其他因子的作用引起肾脏细胞外基质(ECM)沉积,进而进展为肾小球和肾间质纤维化.RNA干扰是近年出现的一种新的抑制基因表达的技术方法.其具有特异、高效、易操作等优点,已成为研究基因沉默在临床应用的前沿.靶向干预CTGF的表达可预防和治疗DN肾脏纤维化.
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Mir-217/Sirt1通路与糖尿病肾病
Mir-217是miRNAs家族的重要成员,在高糖培养的肾小球系膜细胞中表达量升高.Sirt1是一个NAD+调节的脱乙酰酶,既往在衰老性疾病中研究较多,近期发现其在糖尿病肾病中起到抗炎、抗氧化、抗纤维化等保护作用.研究指出,在多种病理条件下mir-217通过直接作用于Sirt1mRNA的3'非翻译区,显著抑制Sirt1蛋白表达,因此mir-217/Sirt1通路可能在糖尿病肾病的发生、发展中起关键作用.
