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克山病的诊治进展
克山病亦称地方性心肌病,因早在我国黑龙江省克山县发现而得名.克山病的发病可能与地球化学因素和生物因素有关,主要病变是心肌实质变性进而心力衰竭,根据临床特点分为急型、亚急型、慢型和潜在型.本综述通过对克山病诊断及治疗现状进行总结,深入思考,提出新观点.
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硒制剂佐治小儿急性病毒性心肌炎的疗效分析
近年来病毒性心肌炎已成为儿科临床上一种常见的心血管系统疾病.部分病例可发展为慢性心肌炎,有的可演变为扩张型心肌病[1],是严重威胁患儿健康的疾病.其主要发病机制为病毒感染、免疫损伤[2]及氧自由基损伤,我们发现,低硒参与病毒性心肌炎的发病[3].我科检测了60例急性病毒性心肌炎(acute viral myocarditis,AVMC)患儿血硒,其中30例采用硒治疗,取得较显著疗效,报道如下.
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低硒对慢性肾功能衰竭患者甲状腺功能的影响
已经证实,缺硒可使Ⅰ型脱碘酶(ID-Ⅰ)活性减弱,导致T4转化为T3受阻,T3下降.肾功能衰竭患者血硒及甲状腺激素(TH)水平均降低,且2者具有相关性[1,2].我们对40例慢性肾功能衰竭(CRF)患者全血硒、血清氧化指标、TH及甲状旁腺激素(PTH)含量进行了检测,并分析其相关性,旨在探讨血硒对CRF患者甲状腺功能的影响及其临床意义.
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低硒大鼠心肌线粒体STAT3的活性变化及其与心肌损伤的关系
目的 研究低硒大鼠心肌线粒体中信号转导和转录激活子3(STAT3)的磷酸化活性及其在心肌损伤中的作用.方法 36只大鼠随机分为正常对照组(n=18)和低硒模型组(n=18).分别于喂养第20、30、40周时颈动脉插管测其心功能；电镜观察心肌线粒体结构的损伤；提取心肌线粒体,以比色法测定琥珀酸脱氢酶和细胞色素C氧化酶的活性,Western blotting检测线粒体中STAT3和p-STAT3的表达.结果 (1)与对照组相比,低硒组大鼠心脏收缩及舒张功能均降低、心肌线粒体结构与功能受损,且随着低硒喂养时间的延长而损伤加重(P＜0.05)；(2)与对照组相比,低硒组大鼠心肌线粒体中STAT3的活性(p-STAT3/STAT3)显著降低,且随着低硒喂养时间的延长而呈下降趋势(P＜0.05); (3)Pearson直线相关性分析显示,心肌线粒体STAT3的活性与左心室峰值收缩压、左心室内压大上升速率、琥珀酸脱氢酶、细胞色素C氧化酶呈正相关(P＜0.0l).结论 低硒可下调大鼠心肌线粒体STAT3的活性,参与心肌线粒体损伤和心功能的衰竭.
关键词： 低硒 心肌线粒体 信号转导和转录激活子3 心功能 -
15个短串联重复序列位点与大骨节病传递不平衡分析及与低硒暴露的交互作用
目的 寻找大骨节病(KBD)的易感基因,探讨低硒暴露与KBD易感基因的交互作用.方法 在陕西省麟游县KBD病区收集23个KBD核心家系,应用聚合酶链反应技术及GeneScan Analysis 3.7和Genotyper3.7软件进行基因分析.对核心家系进行单体型相对风险分析(HRR)和传递/不平衡检验(TDT).采用原子荧光光谱法测定血清硒水平,用二项Logistic回归模型分析低硒暴露与KBD可疑易感基因的交互作用.结果 23个核心家系的HRR和TDT分析发现3个等位基因(位点D2S151的等位基因248bp、位点D2S305的等位基因320bp和位点DllS4094的等位基因194bp)与KBD关联(P＜0.05).被研究人群的平均血硒浓度为0.037 μg/ml,未发现低硒暴露与多态性STR位点的交互作用(P＞0.05).结论 D2S151、D2S305和D11S4094位点或其附近位点的多态性可能与KBD发病有关,可疑易感基因和低硒暴露在研究人群中无交互作用.
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攀枝花市主粮中硒含量与地方性克山病流行相关性研究
目的：了解攀枝花市地方性克山病的流行与该地区粮食中硒含量的关系，为制定克山病防控措施提供依据。方法随机在攀枝花市4个县区44个乡镇抽取130个主粮食品样品在3家检测实验室进行硒含量论证检测，同时收集、分析该市1967～2013年克山病报告发病情况进行分析。结果2014年3个实验室检测结果比较差异无统计学意义（ P＞0．05），与2006年比较差异无统计学意义（ P＞0．05）。全市1967～2013年共报告克山病病例1305例，分布在20个乡镇。攀枝花市克山病的发病大约每3～5年为1个周期，克山病一年四季均有病例报告，但发病具有较为明显秋季（7～9月）高发的季节性特征。结论克山病的流行与该地区主粮中硒的含量无相关关系。
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潜在型克山病患者长期跟踪随访及进展危险因素分析
目的 观察潜在型克山病(KD)患者的10年转归情况并分析其进展为慢型KD的危险因素.方法 对448例新发潜在型KD进行10年跟踪随访,用多因素COX比例风险生存模型,分析患者年龄、性别、心电图、血硒、血压、体质量指数(BMI)、心率及跟踪随访期内新发生的高血压、继发性心电图异常等因素是否为影响预后的危险因素.10年随访期间的慢型KD累积发病率和累积危险率采用Kaplan-Meier法,组间累积慢型KD发生率比较采用logrank检验.结果 终有效病例414例,平均随访时间(112.9±17.5)月.在随访期内,慢型KD发病率为22.2％(92例).年龄在15岁以上、男性、有KD家族史、有吸烟史、血硒质量浓度低于60 μg/L、有主要心电图改变、18.5 kg/m2≤BMI≤23.9 kg/m2的潜在型KD患者在随访10年间进展为慢型KD的累积发病率和累积危险率均较高.经COX比例风险模型分析发现,主要心电图异常改变、低硒、BMI、高血压及继发性室性早搏均为潜在型KD进展为慢型KD的危险因素.谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)活性和血硒质量浓度呈正相关(r=0.719,P＜0.01).结论 主要心电图改变、低硒、BMI、高血压及继发性室性早搏均是潜在型KD进展为慢型KD的危险因素.
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陕西省生态环境低硒与克山病
目的:探索生态环境中硒与克山病的关系,为克山病的防治提供理论依据.方法:从硒在生态环境中的分布、补硒对病区人群机体内环境硒含量及对克山病发病的影响进行分析.结果:生态环境缺硒对克山病的发生有一定的影响,病区补硒后急型、亚急型克山病得到了遏制,但依然存在新的潜在型和自然慢型克山病的发生,说明病区致病因子依然存在.结论:适度补硒可能是因为硒所具有的抗氧化、提高机体的免疫力的缘故,从而抑制了致病因子对机体的损伤,寻找克山病的致病因子防治克山病是目前的主要任务之一.
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低硒大鼠microRNA表达谱的变化
目的 探讨低硒大鼠microRNA表达谱的变化.方法 将30只SD大鼠随机分为对照组、低硒组及补硒组,每组各10只,对照组喂养标准饲料,低硒组喂养低硒饲料,补硒组喂养低硒饲料14周后再给予亚硒酸钠补硒3周.各组喂养17周后,检测大鼠的血硒水平.提取各组大鼠心肌组织RNA进行microRNA基因芯片检测,寻找低硒大鼠与正常大鼠microRNA的表达差异.采用GO分析等生物学方法对差异性表达的microRNA基因进行深度的分析,并通过RT-qPCR进行验证.结果 成功构建了SD大鼠低硒模型(血硒含量0.026 ng/L),低硒组大鼠血硒水平与对照组相比明显降低(P＜0.05),补硒后又明显增加(P＜0.05).通过microRNA基因芯片检测低硒组筛选出显著差异性表达基因共30个,上调基因中表达显著的为:miR-374,miR-16,miR-199a-5p,miR-195和miR-30e*,下调基因中表达显著的为:miR-3571,miR-675和miR-450a*.其中miR-374表达量高,与低硒密切相关.结论 低硒大鼠中miR-374,miR-16,miR-199a-5p,miR-195,miR-30e*,miR-3571,miR-675,miR-450a*表达显著异常,其中miR-374与低硒关系为密切.为MicroRNA在克山病的诊断及治疗方面研究提供实验依据.
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褪黑素对低硒饲料大鼠肝脏损伤的影响
目的研究褪黑素对克山病病区低硒粮喂养的大鼠肝脏损伤的影响及其可能机制.方法将SD大鼠分为3组,分别用低硒饲料、低硒饲料加硒、低硒饲料加褪黑素灌胃饲养,观察大鼠体质量增加情况.12周时检测血Se、血GSH-Px活性、肝组织MDA水平及肝组织病理损伤情况.结果12周时低硒组大鼠的体质量增加明显低于其他两组,血Se、血GSH-Px活性较加硒组(对照组)显著降低,肝组织MDA及光镜下肝脏病变检出率均明显高于其他两组,加硒组与褪黑素组MDA无显著差异,光镜下两组均未见肝坏死,结论褪黑素可预防克山病病区低硒粮引起的大鼠肝脏损伤,其保护作用可能与抗氧化机制有关.
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低硒、氧化应激及CVB感染在克山病发病机制中的作用
目的研究低硒、氧化应激和柯萨奇B组病毒(Coxsackievirus B,CVB)感染在克山病发病中的作用.方法检测了陕西省黄陵县30例潜在型、慢型克山病患者血清CVB-IgM抗体、硒水平、总抗氧化能力以及脂质过氧化物(Lipid Peroxide,LPO).健康对照选自黄陵县克山病病区和非病区西安市.结果①克山病患者组CVB-IgM阳性率显著高于病区和非病区健康组,分别为43.3% vs 15%和43.3% vs 10%,P＜0.01;②克山病患者和病区健康居民血清硒水平和总抗氧化能力显著低于非病区西安人群(P＜0.05),但克山病患者血清LPO水平显著高于两健康组(P＜0.05);③克山病患者CVB-IgM(+)者血清Se水平、总抗氧化能力显著低于CVB-IgM(-)患者和病区健康组CVB-IgM(+)和CVB-IgM(-)者(P＜0.05);克山病患者CVB-IgM(+)血清LPO水平显著高于其他各组(P＜0.05).结论低硒、氧化应激与柯萨奇病毒感染可能与克山病的发生及发展有一定关系.
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硫氧还蛋白2对低硒大鼠心肌线粒体结构与功能的影响
目的 研究硫氧还蛋白2(thioredoxin,Trx2)在低硒大鼠心肌线粒体中的表达及其对心肌线粒体结构与功能的影响.方法 36只大鼠随机分为正常对照组(n=18)和低硒模型组(n=18).分别于喂养20、30、40周时颈动脉插管测其心功能;透射电镜观察心肌线粒体的结构并用体视学方法对线粒体进行定量分析;提取心肌线粒体,以比色法测定琥珀酸脱氢酶(SDH)和细胞色素C氧化酶(COX)的活性,Western blot检测Trx2的表达水平.结果 ①低硒组大鼠心脏功能衰竭,电镜观察可见低硒大鼠心肌线粒体肿胀伴嵴溶解或断裂.与对照组相比,低硒组大鼠心肌线粒体体密度增大,而面密度、比表面积、SDH和COX均降低(P<0.05);且随着低硒喂养时间的延长体密度增大,而面密度、比表面积、SDH和COX继续降低(P<0.05).②与对照组相比,低硒组大鼠线粒体中Trx2的表达显著降低,且随着低硒喂养时间的延长Trx2的表达呈下降趋势(P<0.05).③Pearson直线相关性分析显示,心肌线粒体中Trx2的表达与线粒体面密度、比表面积、SDH和COX呈正相关,与线粒体体密度呈负相关(P<0.01).结论 低硒可下调大鼠心肌线粒体中Trx2的表达,继而损伤线粒体的结构与功能,导致心脏功能衰竭.
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低硒大鼠心肌线粒体CytC含量的动态变化及其在心肌细胞凋亡中的作用
目的 检测低硒大鼠心肌线粒体中细胞色素C(CytC)的蛋白含量及心肌细胞凋亡情况,探讨低硒时CytC在线粒体介导的细胞凋亡中的作用机制.方法 构建低硒大鼠模型,于喂养20、30、40周时提取心肌线粒体,Western Blot法检测线粒体中CytC的蛋白表达；免疫组织化学技术(SP法)对死亡结构域蛋白FADD进行原位染色,统计阳性细胞指数,并对CytC与心肌细胞凋亡指数进行相关性分析.结果 低硒组CytC的表达与相应时段的对照组相比均降低,且随低硒喂养时间延长,降低更为明显,差异均有统计学意义(P＜0.05)；各时间对照组间心肌线粒体中CytC的表达无明显差异；免疫组化染色显示,随着喂养时间的延长,低硒组大鼠心肌细胞凋亡加重；相关性分析显示,线粒体内CytC表达与心肌细胞凋亡指数呈负相关(rs=-0.858,P＜0.01).结论 低硒可影响大鼠心肌线粒体中CytC蛋白的表达；CytC表达与心肌细胞凋亡指数具有相关性,提示CytC在线粒体介导的心肌细胞凋亡中起重要作用.
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陕西省克山病病区儿童发锌、铜、铁、锰含量分析
克山病病区分布于我国低硒地带,病区居民处于低硒状态,补硒可明显预防克山病发病.
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硒抗癌作用在男女性中的差异
关于硒的水平、基因毒性损伤和肿瘤风险性的相互关系依然扑朔迷离,因为流行病学始终未能提供男女性中低硒水平与肿瘤高发风险之间的必然联系.在有关硒水平与男女性患肿瘤风险度进行过明确对照的前瞻性研究资料中,分析了7个国家进行的有关低硒水平与所有肿瘤、性别特异性肿瘤及特殊部位肿瘤发生率的关系的队列研究结果.总体而言,分析结果支持男性中肿瘤发生风险受硒水平的影响比女性更深远一些.造成硒水平与肿瘤发生风险关系在男女性中的差异因素可能包括性别差异引起的新陈代谢和/或组织硒分布的不同,正如性别相关因子对肿瘤生物学的影响.
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低硒与疾病
在正常情况下硒是人体和动物生命过程中必需的微量营养素.综述了环境低硒状态下引发机体可能出现的疾病.如低硒可能出现的大骨节病、克山病、免疫功能低下、肝脏病、甲状腺疾病、心血管疾病、糖尿病、银屑病、肿瘤及以生殖系统疾病、衰老、情感变化、关节疼、胰腺炎和气喘病.然而,大多数的研究中机体高硒和低硒以及常态下硒含量没有一个统一的标准,而且,在这些疾病中没有明确地表明血清低硒是产生疾病的原因还是疾病产生的结果,以及针对这些疾病应如何纠正低硒.因此,调整硒的时机和剂量以及硒能否用于健康人的预防尚待进一步的研究.
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低硒对大鼠心肌细胞内质网应激相关凋亡途径的研究
目的：观察低硒对大鼠心肌细胞内质网应激及细胞凋亡的影响。方法建立低硒仔三代大鼠（SDf3）、低硒仔三代补硒（SSf3）及对照组模型。采用颈动脉插管法测其心功能；Western blotting 检测心肌组织中内质网应激标志蛋白GRP78、CHOP的表达变化。采用免疫组织化学SP法染色观察心肌细胞的凋亡情况。结果 SDf3组大鼠血硒及GPx活性明显低于对照组，而心肌组织GRP78、CHOP蛋白表达显著增高。SP法染色观察发现SDf3组大鼠心肌细胞凋亡明显增加（P＜0．05）。结论低硒可以诱导大鼠心肌组织内内质网应激反应，内质网应激可能参与了心肌细胞的凋亡。
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低硒与心肌细胞氧化损伤机制及凋亡相关基因的表达
目的 观察低硒对大鼠心肌组织脂质过氧化物、心肌细胞超微结构及细胞凋亡相关基因的影响.方法 建立对照组、低硒组、补硒组3个组别大鼠模型,结合光镜及电镜下心肌组织及其超微结构病理变化,对其血清硒、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)、心肌组织匀浆丙二醛(MDA)水平及心肌细胞凋亡相关基因Bcl-2、Bax、P53蛋白表达进行检测及对比分析.结果 低硒组大鼠血清硒水平及血清GPx活性水平均显著低于正常对照组和低硒加硒组,低硒组大鼠心肌组织匀浆MDA水平显著高于正常对照组和低硒加硒组.低硒组大鼠心肌线粒体膜及细胞核膜上清晰可见高电子密度反应产物聚集.低硒组大鼠心肌Bcl-2、Bax、P53的基因表达(PI％)均显著高于正常对照组大鼠；低硒组大鼠Bcl-2基因表达(PI％)显著低于低硒加硒组大鼠；而Bax、P53的基因表达(PI％)均显著高于低硒加硒组.结论 低硒可以引起线粒体膜、细胞核膜磷脂过氧化损伤,进而造成心肌细胞线粒体损伤,同时可引起大鼠心肌细胞抑制凋亡基因Bcl-2和促进凋亡基因Bax、P53的基因表达相应增强,但Bcl-2/Bax比值相对下降,促进凋亡的发生.补硒可以诱导抑制凋亡基因Bcl-2基因表达的上调,使其基因表达增强,同时相对抑制促凋亡基因Bax和P53的表达.
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趾甲硒水平与髋骨关节炎影像学表现的相关性
在中国,大骨节病是与严重硒缺乏相关的早发性关节病.近的研究报道,在西方人群中,趾甲低硒与膝关节炎X线摄影改变的存在和严重程度相关,并且某些效应在女性人群中表现更为明显.
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我国克山病病因研究的近况
自从1935年冬在黑龙江省克山县发现一种病死率极高的心肌病后,因原因不明即开始了病因研究工作,至今提出的病因学说有数十种之多,但一种病因学说的建立,必须通过流行病学、临床学和基础医学的验证.根据大量的现场调查和实验分析,多数学说已被淘汰,当前我国学者集中在低硒和病毒感染两个方面进行深入的研究.
