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茵栀黄对结构性雄甾烷受体CAR介导CYP3A4的转录调节作用
目的:探讨茵栀黄对CYP3A4转录表达的影响及机制.方法:Chang Liver细胞中加入0.01、0.1和1μM茵栀黄分别作用24h、36h和48h,采用RT-PCR法和报告基因方法检测CYP3A4 mRNA的表达水平.结果:不同浓度茵栀黄分别处理Chang Liver细胞24h和36h可明显升高CYP3A4 mRNA的表达水平(P<0.05);转入CAR载体的Chang Liver细胞经不同浓度茵栀黄处理36h均可激活CYP3A4的转录表达.结论:茵栀黄可能通过CAR介导增加Chang Liver细胞CYP3A4的转录表达.
关键词： 茵栀黄 结构性雄甾烷受体CAR CYP3A4 报告基因 转录表达 -
质子泵抑制剂药动学的研究进展
目的:阐述质子泵抑制剂药动学特点和P450代谢酶对质子泵抑制剂的影响.方法:查阅质子泵抑制剂的药动学文献,分析其药动学特点.结果和结论:奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑等质子泵抑制剂在动力学方面存在很大的差异,质子泵抑制剂安全有效,但仍有很多患者对其耐药,所以实践中应该选择性的应用.
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丹皮酚对大鼠肝微粒体细胞色素P450酶含量及活性的影响
目的:考察丹皮酚对大鼠肝微粒体的蛋白含量、CYP450酶总量和主要CYP450酶亚型(CYP1 A2、CYP2D6、CYP3A4和CYP2C19)活性的影响.方法:大鼠灌胃给予丹皮酚(100 mg/(kg· d)-1,连续7d,测定其肝微粒体蛋白含量、CYP450蛋白含量以及CYP1A2、CYP2D6、CYP3A4及CYP2C19活性.结果与空白对照组相比,丹皮酚给药组大鼠肝微粒体蛋白含量及肝微粒体CYP450含量无明显差异(P＞0.05).丹皮酚给药后,给药组大鼠的平均CYP2D6活性是对照组的2倍;而二两组之间CYP1A2、CYP3A4和CYP2C19的活性相当.结论丹皮酚对大鼠CYP2D6活性有一定诱导作用,对CYP1A2、CYP3A4和CYP2C19的活性没有影响.
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桂枝汤对大鼠肝微粒体细胞色素P450酶活性的影响
目的:研究桂枝汤对大鼠肝微粒体细胞色素P450酶CYP1A2、CYP2D6和CYP3A4活性的影响.方法:18只大鼠被随机分成3组,每组6只.以生理盐水为空白对照,大鼠每日灌胃给予桂枝汤10 g/kg,连续7d,测定其肝微粒体CYP1 A2、CYP2D6和CYP3A4活性.结果:与对照组相比,桂枝汤对大鼠CYP1 A2、CYP2D6和CYP3A4的活性无明显差异(P＞0.05).结论:桂枝汤对大鼠CYP1 A2、CYP2D6和CYP3A4活性无影响.
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维生素D受体多态性与肠道CYP3A4表达:维生素D受体基因突变在人群中分布有差异吗?
背景:研究表明,维生素D受体可以诱导肠道中CYP3A4的转录表达,维生素D受体基因的突变将涉及到它自身所翻译的蛋白改变,而其相应的下游靶基因的转录表达或功能亦可能会发生改变.目的:确定HT-29肠细胞中维生素D受体Fokl突变在对其下游靶基因CYP3A4转录的影响.方法:取肝胆管结石患者术中切除的肝脏组织,构建重组真核表达载体pcDNA3.1(-)B-myc/his h维生素D受体(野生型和Fok1突变型),利用瞬时转染技术和双荧光素酶报告基因分析系统在体外HT-29细胞中检测转染不同载体后的细胞在给予不同浓度(1,10,100 nmol/L)的药物1,25(OH)2VD3(维生素D受体的天然配体)处理后,CYP3A4的转录表达情况.结果与结论:将野生型和突变型维生素D受体质粒共转染于HT-29细胞中,在1,25(OH)2VD3孵育24 h后,3个浓度代表CYP3A4mRNA转录水平的荧光素酶活性数值分别与溶煤对照组和空载体对照组相比差异具有显著性意义(P<0.05),且转染Fok1突变型的细胞荧光素酶活性数值稍大于转染野生型的细胞荧光素酶活性数值,但两者间差异无显著性意义(P>0.05).维生素D受体Fok Ⅰ突变体对其下游靶基因的转录表达与维生素D受体野生型没有差异.提示在肠细胞中,维生素D通过维生素D受体诱导CYP3A4转录表达,但是维生素D受体Fokl突变体对CYP3A4的转录与野生型相比差异无显著性意义.
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肝药酶CYP3A4与抗癫(癎)药物的代谢研究进展
癫(癎)是危害人类健康的常见神经系统疾病,临床常用抗癫(癎)药多通过细胞色素P450等肝药酶代谢.CYP3A4是P450酶系中重要的代谢酶,参与40%～60%的药物代谢,与临床常用抗癫(癎)药的代谢也有非常紧密的关系.该文对CYP3A4的一般特性及其与抗癫(癎)药物的代谢研究进展作一概述.
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盐酸小檗碱对大鼠肝微粒体细胞色素P450酶含量及活性的影响
目的：考察盐酸小檗碱对大鼠肝微粒体的蛋白含量、CYP450酶总量和主要 CYP450酶亚型(CYP1A2、CYP2D6、CYP3A4和 CYP2C19)活性的影响。方法以溶剂为空白对照灌胃给予盐酸小檗碱250 mg/(kg·d),连续7 d,测定其肝微粒体蛋白含量、CYP450蛋白含量以及 CYP1A2、CYP2D6、CYP3A4和CYP2C19活性。结果与空白对照组比较,盐酸小檗碱给药组大鼠肝微粒体蛋白含量及肝微粒体CYP450含量无明显差异(P>0．05)。盐酸小檗碱给药后,给药组大鼠的平均CYP3A4活性是空白对照组的1/2；而两组之间CYP1A2、CYP2D6和 CYP2C19的活性相当。结论盐酸小檗碱对大鼠 CYP3A4活性有一定抑制作用,对CYP1A2、CYP2D6和CYP2C19的活性没有影响。
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川芎嗪对肝药物代谢酶CYP3A4的影响及机制研究
目的 探讨川芎嗪对HepG2细胞中肝药物代谢酶CYP3A4的影响及其作用机制.方法 采用不同浓度的川芎嗪作用于HepG2细胞48 h,MTT法检测细胞活力,并选取对细胞存活率影响较小的浓度进行实验.设置空白组、酮唑康组、不同浓度川芎嗪组以及酮唑康和不同浓度川芎嗪共同给药组,CYP3 A4和PXR转染各组细胞,采用荧光素酶报告基因技术检测各给药组对CYP3A4和PXR酶活性的影响.并提取各组细胞蛋白,采用Western blot法检测HepG2细胞的CYP3 A4和PXR蛋白表达水平.结果 川芎嗪可以使CYP3A4酶活性增加,并呈剂量依赖性,还可使CYP3A4蛋白表达水平上调;川芎嗪可剂量依赖性地增加PXR转录活性,并使PXR蛋白水平升高.结论 川芎嗪能通过激活PXR受体而对药物代谢酶CYP3A4起诱导作用.
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比索洛尔对大鼠肝微粒体细胞色素P450酶含量及其不同亚型活性的影响
目的 探讨比索洛尔对大鼠肝微粒体细胞色素P450酶 (CYP450) 含量及CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4活性的影响.方法 生理盐水为对照,大鼠灌胃给予0.9 mg·kg-1·d-1的比索洛尔,连续7 d,然后测定其肝微体中CYP450含量及CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4活性.结果 与对照组比较,比索洛尔组CYP450含量和CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4活性的差异无统计学意义(P>0.05).结论 比索洛尔对CYP450含量和CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4活性无影响.
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O-去甲基文拉法辛对大鼠肝微粒体细胞色素P450酶含量及CYP2D6、CYP3A4活性的影响
目的 研究O-去甲基文拉法辛对大鼠肝微粒体内细胞色素P450(CYP450)含量及CYP2D6、CYP3A4活性的影响.方法 生理盐水为对照,大鼠灌胃22.90mg·kg-1·d-1的O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐-水合物,连续7 d,然后测定其肝微体中CYP450含量及CYP2D6、CYP3A4活性.结果 与生理盐水组比较,ODV组CYP450含量和CYP3A4活性无变化(P＞0.05),CYP2D6活性明显被抑制(P＜0.01).结论 ODV对CYP450含量和CYP3A4活性无影响,但对CYP2D6活性有抑制作用.
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滨蒿内酯基于CAR调控CYP3 A4转录表达的作用机制
目的 探讨滨蒿内酯对CYP3A4转录表达的影响及机制.方法 人张氏(Chang Liver)细胞中加入0.01、0.10和1.00μmol/L滨蒿内酯24、36和48 h后,用半定量RT-PCR和报告基因方法检测CYP3A4表达量的改变.结果 RT-PCR方法显示不同浓度滨蒿内酯分别处理Chang Liver细胞24和36 h可诱导CYP3A4的表达,48 h后却抑制CYP3A4的表达(P<0.01).不同浓度滨蒿内酯处理转入结构性雄甾烷受体(CAR)载体的细胞可激活CYP3A4的转录表达.结论 滨蒿内酯可影响CYP3A的转录表达且这种作用随药物处理时间不同而表现出双向效应,其可能机制是通过CAR所介导.
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褪黑素对大鼠肝微粒体细胞色素P450酶亚型CYP2C9、CYP2D6、CYP3A4活性的影响
目的 观察褪黑素对大鼠肝微粒体内细胞色素P450 (CYP450) 酶亚型CYP2C9、CYP2D6、CYP3A4活性的影响.方法 以生理盐水为对照,大鼠灌胃0.54 mg·kg-1·d-1的褪黑素,连续7 d,然后测定其肝微体中CYP2C9、CYP2D6、CYP3A4活性.结果 与对照组比较,褪黑素组CYP2C9、CYP2D6、CYP3A4的活性无变化(P>0.05).结论 褪黑素对CYP450酶 CYP2C9、CYP2D6、CYP3A4活性无影响.
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浅谈心血管药物有害的相互作用及合并症
1 心脏药物的相互作用机制 目前,对心血管药物相互作用的认识是我们了解心血管药物不同药理作用的基础.这种相互作用既可是药动学,也可是药效学.肝脏和肾脏是药动学的主要仲裁者.许多心血管药物是在肝脏代谢的,一般是通过细胞色素氧化酶系统代谢,CYP3A4是其在肝脏相互作用多的部位 [1].当肝脏的血流改变使肝脏首关效应代谢率改变时,就可出现肝脏药效学相互作用.许多药物通过竞争肾脏清除机制而彼此相互作用,其肾脏清除率可因其他被肾脏清除的药物而降低.
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CYP3A4基础与临床研究进展
细胞色素P4503A4(CYP3A4)是存在人类肝脏及肠道中的一种主要的细胞色素CYP450酶,约占成人肝脏CYP450酶总量的25％左右.临床中约有50％的药物是通过其代谢,并且其基因位点突变也与其多种疾病相关,知晓CYP3A4的表达水平和不同功能的遗传学基础,无论是对疾病的发病基础、临床药物的应用,会带来前所未有的启发,在药物应用过程中,通过对基因组学的认识,从而可以在基因层面了解个体代谢差异产生的原因,调整药物用量,提高疗效,终使药物副作用降到低限.目前对CYP3A4的研究渐趋于成熟,已逐渐阐明了其药物间相互作用的机制,它能够被多种药物竞争性抑制或者诱导,并受到某些蛋白受体的调控影响,可改变药物的药代动力学,增强或降低药效,造成个体用药差异,这也是造成药物间相互作用的重要原因.然而CYP3A4基因多态性与基因导向治疗关系,还有待进一步深入研究.该文对CYP3A4基因多态性、分布以及与临床疾病及用药的研究现状作一综述.
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健脾化浊方对阿托伐他汀体外代谢的影响
目的:在体外基于细胞色素(CYP450)酶系研究健脾化浊方对阿托伐他汀代谢的影响. 方法:首先将健脾化浊方与人肝微粒体预孵育15 min后,加入CYP 3A4的底物睾酮及还原型辅酶烟酰胺腺嘌呤二核苷酸,于37℃共同孵育30 min,之后加入0.5 ml预冷的甲醇终止反应,取等量上清于高效液相质谱分析仪上检测6β-羟基睾酮的生成,确立体外肝微粒体中健脾泄浊方对CYP3A4酶的作用.再将稀释好的健脾化浊方及人肝微粒体加入96深孔板中,然后加入阿托伐他汀,对照组中则加入阴性对照物,取上清用于液相色谱/质谱/质谱分析. 结果:健脾化浊方对肝药酶CYP3A4有较强的抑制作用(IC50=10.5),并且能延缓阿托伐他汀在肝细胞微粒体内的代谢,使其药物浓度显著提高(P＜0.01). 结论:体外健脾化浊方通过对CYP3A4酶的抑制作用而影响了阿托伐他汀的代谢,中药和西药联用存在着药物相互作用.
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肾癌患者口服依维莫司片致急性肾功能不全1例探讨
目的:探讨1例晚期肾癌患者口服依维莫司片发生急性肾功能不全的原因.方法:对1例口服依维莫司后出现急性肾功能不全的晚期肾癌患者的临床资料进行分析,并观察给予连续性肾脏替代疗法治疗后肾功能的改善情况.结果:患者合并肺部感染,在接受抗感染治疗及口服依维莫司后第4天出现急性肾功能不全.所用抗感染药物对肾功能影响相对较小,但依维莫司有引发急性肾功能不全的可能.患者使用的氟康唑是细胞色素P450(cytochrome P450,CYP450)超家族中CYP3A4的抑制剂,能够抑制依维莫司代谢,从而可能导致急性肾功能不全.结论:同时应用CYP3A4抑制剂可能会导致依维莫司不良反应发生率的增加,而连续性肾脏替代疗法可以治疗依维莫司导致的急性肾功能不全.
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CYP3A4和CYP3A5基因多态性对多西他赛药动学和药效学影响的研究进展
多西他赛临床广泛应用于乳腺癌、非小细胞肺癌等多种癌症,主要在肝脏经CYP3A酶代谢,编码该酶的基因存在广泛的基因多态性,本文简要综述CYP3A4、CYP3A5基因多态性对多西他赛药动学和药效学影响的近年相关研究,供临床制定个体化给药方案参考.
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质子泵抑制剂与他汀类药物对氯吡格雷作用的影响
目的：探讨质子泵抑制剂（PPI）与他汀类药物对氯吡格雷作用的影响。方法：查阅国内外文献，综述氯吡格雷与PPI或他汀类药物之间相互作用的情况。结果：PPI和部分他汀类药物对氯吡格雷的影响体现在代谢过程中对CYP2C19和CYP3A4的竞争和抑制，以及CYP450的基因多态性上。同时服用此3类药物的患者抗血小板作用可能无法达到预期效果。结论：就氯吡格雷、PPI和他汀类药物三者之间相互作用而言，建议错时服用或选用对氯吡格雷影响较小的药物。
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葡萄柚汁与药物的相互作用
目的:了解葡萄柚汁对其他药物代谢的影响及合用后的相互作用.方法:通过对近几年来的国内外文献报道进行收集、归纳、分析,加以综述.结果:葡萄柚汁可改变许多药物的药动学,使血药浓度升高,引起有临床意义的食物-药物相互作用.结论:临床上应尽量避免葡萄柚汁与易受影响的药物,如二氢吡啶类钙拮抗剂、免疫抑制剂、许多中枢神经系统药物、他汀类药物、促胃肠动力药西沙必利、HIV蛋白酶抑制剂等合用,以确保用药安全.
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细胞色素酶P450 3A4基因多态性对舒芬太尼与罗哌卡因联合用药方案的影响
目的 研究细胞色素酶P450 3A4基因多态性影响舒芬太尼与罗哌卡因联合用药的给药方案.方法 将400例足月单胎头位产妇随机分成2组(每组200例):对照组(A组)按照常规剂量给予0.5 mg·L-1舒芬太尼和0.15％盐酸罗哌卡因混合液10 mL.观察组(B组)根据基因型给药:GA/AA基因型组(B1组)根据临床常规剂量的87.6％给予舒芬太尼,盐酸罗哌卡因的给药量不变(0.438 mg· L-1舒芬太尼和0.15％盐酸罗哌卡因混合液10 mL);GG基因型组(B2组)给药量同A组.记录各组镇痛前与镇痛后1h视觉模拟评分(VAS),监测镇痛过程中产妇的生命体征、分娩方式、产程、不良反应与新生儿Apgar评分.结果 各组镇痛后VAS评分与镇痛前相比均有显著性差异,镇痛效果满意.B1组不良反应发生率比A组和B2组低,差异有统计学意义.每组各时间点的VAS评分、产程、剖宫产率、顺产率及新生儿产后1、5 min Apgar评分差异均无统计学意义.结论 根据临床常规剂量的87.6％给予舒芬太尼(0.438 mg·L-1)联合0.15％盐酸罗哌卡因应用于GA/AA基因型孕妇分娩镇痛效果确切,用药后恶心、皮肤瘙痒等不良反应发生率降低.
