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HIV蛋白酶抑制剂的药代动力学相互作用
艾滋病的治疗是一个长期的过程,HIV蛋白酶抑制剂是此类病人常选用的抗病毒药物.在治疗过程中,病人很可能患其它疾病,艾滋病自身也常伴随众多并发症,使得临床上不可避免的需要联用其它药物.由于HIV蛋白酶抑制剂对药物代谢酶和转运体有广泛的作用,因此探索HIV蛋白酶抑制剂的药物相互作用问题显得十分必要.本文重点从药代相互作用机制的角度综述了HIV蛋白酶抑制剂在临床上可能出现的药物相互作用方面的研究文献,包括HIV蛋白酶抑制剂与其它药物的相互作用以及蛋白酶抑制剂之间的相互作用及机制等,期望对于临床给药方案的设计和提高临床用药的安全性和有效性提供有价值的参考和借鉴.
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他克莫司的药物基因组学与个体化用药
他克莫司(FK506)是一种广泛应用的免疫抑制剂,在器官移植中发挥重要作用,由于治疗窗窄、个体间差异较大,常需要进行治疗药物监测.FK506是CYP3A酶和药物转运体P-糖蛋白(P-gP)的底物,CYP3A酶参与FK506的代谢而P-gP参与FK506的转运.这些酶的表达水平及生物活性差异可能会导致FK506个体间差异,而CYP3A及多药耐药基因(MDR1)基因多态性可能会影响CYP3A酶及P-gP的生物活性,所以CYP3A与MDR1基因多态性可能是造成FK506个体间差异的重要原因.本文就近年来FK506的药物基因组学研究进展加以综述.
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银杏叶提取物对细胞色素P450影响的研究进展
银杏叶提取物(Ginkgo biloba extract,GBE)是目前使用为广泛的中草药之一.GBE与其他药物合用是否产生药物相互作用得到关注.GBE与其他药物合用,可能通过影响肝药酶的活性发生药物相互作用,其中GBE对肝药酶的诱导或抑制作用的研究较为深入.本综述回顾了近年来报道的关于CBE对细胞色素P450 CYP3A4、CYP2C9、CYP1A2、CYP2C19的影响.
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多药耐药蛋白和CYP3A4介导的中草药-西药相互作用
据近年的流行病学报告,国内外越来越多的人终身服用各种中草药,包括各类疾病患者(如:癌症等)和健康人群.随着中草药与处方西药联合应用治疗疾病的日益增多,越来越多的人注意到这两者的同时使用可能引起的中草药-西药相互作用会影响到治疗药物的活性.目前已知P-糖蛋白(P-gp)和CYP3A4一起能构成许多口服吸收药物的高效屏障,然而50%以上的临床用药都会被CYP3A4代谢或被P-gp转运.本文综述了多药耐药蛋白和CYP3A4介导的中草药-西药相互作用,同时也讨论了中草药-西药相互作用的关键因素.
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UPLC-MS/MS同时测定血浆样品中他莫昔芬及代谢产物的浓度和应用
目的:建立UPLC-MS/MS法测定人体血浆样品中他莫昔芬及代谢产物的浓度和应用.方法:采用Waters AcQuity型超高效液相色谱联用API4000型三重四级杆质谱仪,样品处理采用固相萃取的方法,采用Thermo hypurity C18( 150 mm×2.1 mm,5 μm)色谱分析柱,流动相为10 mmol/L甲酸胺-乙腈(40:60,V/V),流速为0.3 mL/min,进样体积为10 μL,柱温为30℃,样品室温度为5℃,质谱应用ESI源、正离子模式、多反应监测(MRM)方式检测他莫昔芬及各代谢产物的浓度.结果:他莫昔芬、NDTam和TamNox线性范围为1～400 ng/mL,4OH Tam线性范围为0.4～160 ng/mL,4-OHND-Tam线性范围为2～800 ng/mL,可以满足样本浓度定量检测的需要,方法稳定、特异性高,并成功地应用到用药后他莫昔芬及各代谢产物血浆浓度的检测.结论:该方法简便、准确、重复性好,可以准确地定量人体血浆他莫昔芬和代谢产物的浓度,除了为临床血药浓度监测及他莫昔芬药效学研究提供服务外,也可为遗传药理学科研提供技术方法.
关键词： 他莫昔芬 UPLC-MS/MS CYP3A4 -
维生素D受体基因Fok Ⅰ多态对CYP3A4转录调控的影响
目的:研究人维生素D受体(human vitamin D receptor,hVDR)基因翻译起始密码子Fok Ⅰ突变介导CYP3A4诱导表达的调控能力与野生型比较有无统计学差异.方法:从肝脏组织标本中提取总RNA,RT-PCR法扩增获得野生型hVDR基因cDNA序列,并用定点诱变的方法获得含Fok Ⅰ突变的hVDR cDNA序列,构建野生型和突变型的真核表达载体;同时构建含CYP3A4近端ER6元件的荧光素酶报告基因载体.将hVDR真核表达载体、CYP3A4报告基因载体和内对照载体共同瞬时转染COS-7细胞,转染24 h后用1、10、100 nmol/L的1,25(OH)_2D_3孵育48 h,后裂解细胞分析荧光素酶活性.结果:Fok Ⅰ突变型和野生型hVDR真核表达载体以及CYP3A4荧光素酶报告栽体均构建成功.瞬转后胞内荧光素酶活性检测显示,各浓度1,25(OH)_2D_3孵育后hvDR基因Fok Ⅰ突变型组与野生型组均可激活CYP3A4的转录;但各维生素D_3(vitamin D_3,VD_3)浓度下,突变型组与野生型组的荧光素酶比活性值没有统计学差异.结论:与VD_3结合后,hVDR Fok Ⅰ突变型与野生型均能激活CYP3A4的诱导表达,但与野生型比较,Fok Ⅰ突变不能导致VDR蛋白转录激活调控能力的改变.
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豆腐果苷对人孕烷X受体介导的CYP3A4和MDR1的转录调节作用
目的:建立和验证人孕烷X受体(humanpregnant X receptor,hPXR)介导的CYP3A4、MDR1药物诱导剂的体外筛选体系,考察豆腐果苷对hPXR介导的CYP3A4、MDR1的转录调节作用.方法:利用构建的双荧光素酶报告基因系统,将表达载体和报告载体共转染HepG2细胞,以10μmol/L 利福平为阳性对照,用不同浓度(0.004、0.04、0.4μmol/L)豆腐果苷处理48 h后裂解细胞进行双荧光素酶活性检测.结果:不同浓度的豆腐果苷均不能通过激活hPXR来介导CYP3A4和MDR1表达上调,各浓度处理组的双荧光素酶比活性值与DMSO溶媒组差异无统计学意义(P>0.05).结论:成功构建了hPXR介导的CYP3A4和MDR1药物诱导剂的体外筛选体系,并发现豆腐果苷不能通过激活hPXR介导CYP3A4和MDR1的表达上调.
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中国华东汉族人群细胞色素酶CYP3A4新基因型的发现与序列分析
目的:探讨中国华东地区汉族人群细胞色素P450 3A4基因的基因型差异.方法:采用RT-PCR与DNA测序技术相结合的方法对来自华东地区的6份汉族成人肝组织P450 3A4基因的cD-NA进行了扩增与序列分析.结果:本研究从6份汉族人肝组织中首次检测到了一种新的基因型,该基因型存在三处氨基酸突变和一处核苷酸缺失,即第71位氨基酸发生V(GTG)→A(GCG)突变;第225位氨基酸发生V(GTC)→I(AIC)的突变;第393位氨基酸发生W(TGG)→V(GTG)突变;第671～673位核苷酸CAG发生缺失.结论:本研究首次发现中国华东地区汉族人群存在一种CYP3A4新基因型.
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111例心衰患者的MDR1和CYP3A基因多态性与地高辛血药浓度的相关性研究
目的:观察中国贵州地区汉族心衰患者中MDR1C3435T、CYP3A4*18B和CYP3A5*3等位基因多态性对地高辛血药浓度的影响.方法:收集111名中国贵州地区汉族心衰患者的血样与地高辛治疗药物浓度监测(TDM)数据,通过PCR-RFLP法分析患者的MDR1 C3435T、CYP3A4*18B及CYP3A5*3基因型,分析每个基因的多态性对地高辛血药浓度的影响.结果:70岁以上患者MDR1各基因型组中,野生纯合子(CC)组、突变杂合子(CT)组、突变纯合子(TT)组的地高辛血药浓度依次增高.CC组和CT组较TT组的地高辛血药浓度差异有统计学意义(P＜0.05);CYP3A4和CYP3A5各基因型组之间的地高辛血药浓度差异均无统计学意义(P＞0.05).结论:MDR1C3435T等位基因突变可使地高辛血药浓度提高;而CYP3A4* 18B和CYP3A5*3等位基因突变对地高辛的血药浓度无明显影响.
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CYP3A4和P糖蛋白与药物的肠道处置
肠CYP3A4介导的生物转化和P糖蛋白介导的药物主动泵出肠细胞是决定口服药物生物利用度的主要因素.有证据显示CYP3A4和P糖蛋白在小肠不是共同调节的,但两者在药物肠道处置中的协同作用已得到体外试验和动物体内试验的证实.进一步了解两者的相互作用有助于改善CYP3A4/P糖蛋白底物的生物利用度.
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人参皂苷F1通过激活孕烷X受体诱导CYP3 A4的表达
目的：探索人参皂苷F1( ginsenoside F1)是否通过激活孕烷X受体(PXR)实现对CYP3A4基因表达及酶活性的诱导作用。方法利用本实验室构建的PXR-CYP3A4稳定转染HepG2工程细胞株结合荧光素酶报告基因技术，检测人参皂苷F1对PXR的转录激活效应；用不同浓度的人参皂苷F1处理LS174T细胞，并通过Q-PCR和酶活性试剂盒检测CYP3A4的mRNA表达和酶活性变化。结果不同浓度人参皂苷F1作用于LS174T细胞以后，可以浓度依赖性地诱导CYP3A4 mRNA 水平的表达，并且增强其酶活性；同时， PXR-CYP3A4稳定转染HepG2工程细胞株结合荧光素酶报告基因检测结果亦表明，人参皂苷F1能够浓度依赖性地增强PXR的转录激活效应。结论本研究揭示了人参皂苷F1可诱导CYP3A4的基因表达并增强其酶活性，这一过程可能与人参皂苷F1对孕烷X受体的激活有关。
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胡椒碱与棉酚联用对前列腺癌DU145细胞生长抑制的协同作用
目的 研究胡椒碱与棉酚联合用药对激素非依赖型前列腺癌DU145细胞生长的抑制作用及其机制.方法 MTS比色法检测细胞活性;流式细胞术分析细胞周期;免疫印迹法检测细胞周期相关蛋白以及CYP3A4的表达.结果 胡椒碱本身的细胞毒性较小,但与棉酚联用时,表现出协同作用.棉酚对细胞的半数抑制浓度IC50由单用时的21.00 μmol·L-1下降到联合用药时的8.07 μmol·L-1;两药相互作用指数CDI<1.胡椒碱与棉酚联合用药,可引起细胞G0/G1期阻滞和亚二倍体峰(凋亡峰)增加;同时上调细胞周期抑制蛋白p21Cip1的表达,并下调Cyclin D1、Cyclin A、Cyclin B1以及药物代谢酶CYP3A4的表达.结论 胡椒碱与棉酚联用,可能是通过诱导细胞周期阻滞,增强凋亡以及抑制CYP3A4药物代谢酶活性,发挥其协同抗前列腺癌作用.
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人肝微粒体中CYP3A4对氯胺酮代谢的催化作用
目的 研究人肝脏微粒体中细胞色素P4503A4(CYP3A4)对氯胺酮代谢的催化作用.方法 用高效液相色谱法测定氯胺酮在人肝脏微粒体孵育液中的浓度变化,计算其代谢速率;分析该代谢速率与CYP3A4特异性底物硝苯地平代谢速率的相关性;并应用CYP3A4特异性抑制剂孕二烯酮检测CYP3A4对氯胺酮代谢的催化作用.结果 20例人肝脏微粒体中氯胺酮的代谢速率均值为(12.6±3.8)μmol·min-1·g-1 protein.该速率与CYP3A4活性探针硝苯地平代谢速率呈明显正相关(r=0.917,P<0.01).加入特异性抑制剂孕二烯酮组,氯胺酮的平均代谢速率明显低于正常孵育组,为(4.7±1.6)μmol·min-1·g-1 protein(P<0.01),抑制率为62.7%.结论 人肝微粒体中CYP3A4对氯胺酮代谢具有催化作用.
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山姜素激活孕烷X受体和上调CYP3A4mRNA转录的研究
目的 探讨山姜素能否通过活化孕烷X受体(PXR)诱导CYP3A4的转录表达及对CYP3A4 mRNA的实际诱导作用.方法 在人结肠癌LS174T细胞中,用瞬时共转染报告基因实验研究山姜素(1～50 μmol·L-1)对PXR介导的CYP3A4基因的转录激活;用荧光定量RT-PCR方法检测其对CYP3A4 mRNA的实际诱导.结果 10 μmol·L-1浓度山姜素能够通过活化PXR诱导CYP3A4的转录(1.63倍);10和20 μmol·L-1山姜素能够明显上调CYP3A4 mRNA(2.28倍和1.65倍)的表达.结论 PXR途径也许是山姜素诱导CYP3A4基因表达的调控因素之一.
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辛伐他汀对厄贝沙坦药代动力学影响的研究
目的 探讨辛伐他汀相同剂量(5 mg·kg-1)诱导不同时间(3 d和5 d)对新西兰大白兔体内厄贝沙坦药代动力学的影响.方法 24只新西兰大白兔随机分为4组,分别是:3 d对照组(以2%羧甲基纤维素溶液为对照,单用厄贝沙坦50 mg·kg-1)、5 d对照组(以2%羧甲基纤维素溶液为对照,单用厄贝沙坦50 mg·kg-1)、辛伐他汀3 d和辛伐他汀5 d诱导组.采用HPLC-荧光法测定血药浓度,DAS3.0软件进行数据处理,计算药代动力学参数.Cmax和Tmax为实验测得.主要药代动力学参数用SPSS13.0软件包进行统计分析.结果 经统计分析,与相应对照组比较,辛伐他汀3 d诱导组厄贝沙坦在兔体内的主要药代参数如AUC、CL、Cmax 、T12等差异无显著性(P＞0.05);而辛伐他汀5 d诱导组的主要药代参数AUC(0-36)、AUC(0-∞)、MRT(0-36)、MRT(0-∞)、Cmax明显增加(P＜0.05),CL明显降低(P＜0.05);辛伐他汀5 d诱导组与辛伐他汀3 d诱导组相比,其主要药代参数AUC(0-36)、AUC(0-∞)、MRT(0-36)、MRT(0-∞)、Cmax增加(P＜0.05),CL降低(P＜0.05).结论 辛伐他汀诱导3 d对新西兰大白兔体内厄贝沙坦的药代动力学无影响;辛伐他汀诱导5 d明显影响新西兰大白兔体内厄贝沙坦的药代动力学;与辛伐他汀3 d诱导组比,辛伐他汀5 d诱导对新西兰大白兔体内厄贝沙坦的药代动力学影响明显.
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Cocktail探针药物法评价生、醋莪术对CYP450酶亚型的影响
目的 用Cocktail探针药物法,研究生、醋莪术对大鼠CYP1A2、CYP3A4和CYP2E1活性的影响并进行比较,探讨其通过炮制增强或改变作用的趋向性.方法 将SD大鼠随机分组,生、醋莪术组分别给予生、醋莪术提取液(9 g·kg-1),以生理盐水为空白对照,在一定时间点采集血样,用HPLC检测探针药物在大鼠体内的代谢情况,以评价生、醋莪术对CYP450酶的影响.结果 生莪术的茶碱、氨苯酚和氯唑沙宗的代谢情况与空白组相比差异无显著性;但醋莪术与空白组相比,茶碱和氯唑沙宗的T12、Tmax 和AUC明显增加,CL/F明显降低;氨苯酚的T12 变化不明显,AUC明显降低,CL/F明显增加;氯唑沙宗的T12、Tmax 、AUC明显增加,CL/F明显降低.结论 单次给予大鼠生、醋莪术后,生莪术对CYP450酶的作用不明显,醋莪术对CYP1A2和CYP2E1具有抑制作用,对CYP3A4具有诱导作用.
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CYP3A5*3和CYP3A4*18B基因多态性对肾移植患者环孢素药代动力学的影响
目的 回顾性研究肾脏移植后1 mon, CYP3A5*3和CYP3A4*18B基因多态性对CsA药代动力学参数的影响.方法 采用PCR-RFLP方法分析了63名肾脏移植患者 CYP3A5*3和CYP3A4*18B基因型;荧光偏正免疫法用于检测肾移植患者静脉全血中的CsA浓度.结果 在63名肾移植患者中, CYP3A5*3和CYP3A4*18B突变等位基因发生频率分别为0.770(95 CI:0.767~0.773),0.235(95 CI:0.235~0.241),而且这些等位基因表现出完全连锁不平衡.在移植术后1 mon内,携带 CYP3A4*1/*1野生型纯合子患者的C0以及剂量校正谷血浓度(C0/D)均明显高于携带 CYP3A4*1/*18B杂合子或 CYP3A4*18B/*18B突变型纯合子患者(P<0.05,Mann-Whitney U test); CYP3A5*1/*1基因型组的给药剂量明显高于CYP3A5*1/*3或CYP3A5*3/*3基因型组(P=0.004<0.01,Kruakal-Wallis test); CYP34*18B和 CYP3A5*3联合考虑,对于CYP3A5表达组,同样发现C0、C0/D在 CYP3A4*1/*1组C0以及C0/D均明显高于 CYP3A4*1/*18B或CYP3A4*18B/*18B组(P<0.05,Mann-Whitney U test);而其他药动学参数在CYP3A5*3及CYP3A4*18B各组间相比差异则没有统计学意义.结论 CYP3A5*3和(或)CYP3A4*18B基因多态性对肾移植后1 mon CsA药代动力学有一定影响,移植前 CYP3A5*3基因型的分析仍需进一步研究.
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伊曲康唑对健康志愿者体内维胺酯药代动力学影响
目的 研究伊曲康唑对维胺酯的药代动力学影响,了解维胺酯在人体内的代谢途径和探索其合理联合用药.方法 设计两阶段随机双盲交叉试验,8名健康男性受试者首先口服伊曲康唑200 mg或安慰剂,每天1次,连续服用5 d,在d 4,空腹口服维胺酯100 mg,利用液相色谱质谱联用法(LC-MS)测量血浆中维胺酯浓度.结果 合用伊曲康唑后维胺酯平均峰浓度增加[(21.21±11.65)μg·L-1vs(27.12±13.83)μg·L-1,P＜0.01],平均达峰时间差异无显著性[(2.38±0.35)h vs(2.13±0.35)h,P＞0.05],平均消除半衰期延长[(2.71±0.38)h vs(4.43±0.93)h,P＜0.01],平均血浆药物浓度-时间曲线下面积增大[(137.32±80.16)h·μg·L-1vs(215.19±113.01)h·μg·L-1,P＜0.01],平均驻留时间延长[(4.42±0.22)h vs(6.81±0.75)h,P＜0.01].结论 伊曲康唑能明显影响维胺酯的药代动力学参数,提示维胺酯可能部分经CYP3A4酶代谢.因此,在临床上两药合用治疗痤疮的同时,应注意维胺酯的给药剂量.
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CYP3A4高表达细胞模型及其应用于药物代谢研究进展
细胞色素P450酶3A4(cytochrome P450 3A4,CYP3A4)属于细胞色素P450酶家族,参与多种化合物代谢及相互作用,是药物(尤其是口服药物)筛选和代谢研究的重要对象.该文按年代顺序对国外文献中CYP3A4高表达细胞模型的建立及在药物代谢中的应用进行综述,旨在将这一有价值的模型引入到新药研究中.
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CYP3A4酶介导的人类药物代谢性别差异
药代动力学的性别差异是临床上药物疗效的重要影响因素.引起药代动力学性别差异的比较重要的分子因素包括药物代谢酶和药物转运体等.CYP3A4是人体含量丰富的酶,具有广泛的代谢底物.大部分体内、外研究表明CYP3A4底物的代谢具有明显的性别差异,女性体内的代谢快于男性.该文系统综述人肝脏CYP3A4酶介导的药物代谢性别差异的研究进展.
