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瑞替加滨对布比卡因和氯普鲁卡因致小鼠惊厥半数有效剂量的影响
目的 通过探讨KCNQ2/3通道开放剂瑞替加滨对布比卡因和氯普鲁卡因致小鼠惊厥的半数有效剂量(ED50)的影响,研究KCNQ2/3通道与局麻药神经毒性的关系.方法 清洁级雌性昆明种小鼠,体重20 ～ 30 g.实验Ⅰ 采用随机数字表法将60只小鼠随机分为2组(n=30):对照组(C组)和瑞替加滨组(R组),2组随机分为3个亚组,分别为不同剂量氯普鲁卡因组(C+L1组、C+L2组、C+L3组和R+L1组、R+L2组和R+L3组,n=10).C组和R组腹腔注射0.9％生理盐水0.005 ml/g或瑞替加滨20 mg/kg,20 min后腹腔注射氯普鲁卡因.C+L1组、C+L2组、C+L3组氯普鲁卡因剂量分别为150.0、172.5、198.4 mg/kg;R+L1组、R+L2组和R+L3组氯普鲁卡因剂量分别为198.4、228.2、262.4 mg/kg.实验Ⅱ 采用随机数字表法将80只昆明小鼠随机分为2组(n=40):对照组(C组)和瑞替加滨组(R组).2组随机分为4个亚组,分别为不同剂量布比卡因组(C+Bt组、C+B2组、C+B3组、C+B4组和R+B1组、R+B2组、R+ B3组、R+B4组,n=10).C组和R组腹腔注射0.9％生理盐水0.005 ml/g或瑞替加滨20 mg/kg,20 min后腹腔注射布比卡因.C+B1组、C+ B2组、C+B3组、C+B4组布比卡因剂量分别为37.8、43.5、50.0、57.5 mg/kg;R+B1组、R+ B2组、R+ B3组、R+B4组布比卡因剂量分别为50.0、57.5、66.1、76.0 mg/kg.采用Probit法计算布比卡因和氯普鲁卡因致小鼠惊厥的ED50及其95％可信区间.结果 C组氯普鲁卡因致小鼠惊厥的ED50及其95％可信区间为165.3(155.8 g/kg～ 175.0) mg/kg,布比卡因致小鼠惊厥的ED50及其95％可信区间为ED50为41.1(36.7～44.5) mg/kg.R组氯普鲁卡因致小鼠惊厥的ED50及其95％可信区间为212.4(200.2 ～ 224.3) mg/kg,布比卡因致小鼠惊厥的ED50及其95％可信区间为51.5(45.1 ～ 56.0)mg/kg.与C组比较,R组氯普鲁卡因和布比卡因致小鼠惊厥的ED50升高(P＜0.01).结论 KCNQ2/3通道开放剂瑞替加滨可明显提高氯普鲁卡因和布比卡因的致惊厥的ED50,降低氯普鲁卡因和布比卡因的致惊厥作用,提示局麻药的中枢神经毒性与其对KCNQ2/3通道抑制有关.
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不同浓度氯普鲁卡因对HEK2936细胞KCNQ2/Q3通道电流的影响
目的 评价不同浓度氯普鲁卡因对人胚胎肾细胞(HEK2936细胞)KCNQ2/Q3通道电流的影响.方法 以HEK293细胞作为表达体系,用脂质体交KCNQ2/3钾离子通道基因和绿色荧光蛋白转染至HEK293细胞,使细胞表达KCNQ2/Q3通道.第一部分:采用随机数字表法,将转染后的HEK293细胞分为4组(n=11):对照组、1、10和100 mmol/L氯普鲁卡因组,记录不同钳制电压(-40、0、40 mV)下HEK293细胞KCNQ2/Q3通道电流,作用时间为1 min.第二部分:采用随机数字表法,将转染后的HEK293细胞分为2组(n=5):对照组(C组)和10 mmol/L氯普鲁卡因组(L组),记录不同钳制电压(-80 ～ 30 mV)下HEK293细胞KCNQ2/Q3通道电流,作用时间为1 min.采用单指数方程对通道激活段和去活段进行拟合,计算KCNQ2/Q3通道激活时间常数和去活时间常数.不同激活电压下所获去活尾电流统一标准化后经Boltzmann方程拟合,得到KCNQ2/Q3通道电流-激活电压关系曲线(即通道Ⅰ-Ⅴ曲线).结果 第一部分:钳制电压-40、0和40 mV时,1、10和100 mmol/L氯普鲁卡因组HEK293细胞KCNQ2/Q3通道电流抑制率高于对照组(P＜0.05或0.01).第二部分:与对照组比较,钳制电压0 mV时10 mmol/L氯普鲁卡因组KCNQ2/Q3通道激活时间常数延长,钳制电压-80 mV时KC-NQ2/Q3通道去活时间常数缩短,KCNQ2/Q3通道半数激活电压升高,向去极化移动,Ⅰ-Ⅴ曲线斜率减小(P＜0.05).结论 氯普鲁卡因呈浓度依赖性抑制HEK2936细胞KCNQ2/Q3通道电流；氯普鲁卡因可延迟KCNQ2/Q3通道开放,提前关闭,使KCNQ2/Q3通道活性降低.
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KCNQ2基因相关癫痫:一种谱系疾病
KCNQ2基因相关癫痫是一种谱系疾病,KCNQ2突变可导致从重的早发癫痫脑病到轻的家族性新生儿癫痫等多种临床表型.KCNQ2基因突变的类型及位点分布可能与临床表型相关联,此可为临床诊疗中进行预后判断提供线索.不同突变可导致不同程度的KCNQ2蛋白表达量减少、钾离子通道分布异常或电流减少,这可能是同一基因(KCNQ2)的突变导致不同临床表型的产生机制.近期研究还发现KCNQ2突变可能通过增强钾离子通道电流而引发癫痫,这还需要更多的后续研究去证实.
