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γ-分泌酶抑制剂对人多发性骨髓瘤细胞系RPMI 8226细胞小鼠移植瘤的抑制作用
目的 探讨通过γ-分泌酶抑制剂MRK003抑制Notch1及蛋白激酶B(AKT)表达,观察其对人多发性骨髓瘤(MM)小鼠移植瘤生长的抑制作用.方法 将MM细胞系RPMI8226细胞皮下注射给NOD/SCID小鼠,建立人MM小鼠移植瘤模型.将成瘤小鼠分为两组,实验组小鼠瘤体内每日注射γ-分泌酶抑制剂MRK003 5 mg.kg-1.d-1(0.2 ml),连续注射14d;对照组小鼠瘤体内注射等量的生理盐水,观察肿瘤生长情况.于末次注射第2天颈椎脱臼法处死小鼠后取瘤组织制作石蜡切片,应用免疫组织化学和Western blot方法检测Notch1、AKT表达.结果 RPMI8226细胞小鼠皮下注射后5~7 d成瘤,10~12 d肿瘤生长明显.注射MRK003前两组小鼠肿瘤平均体积分别为509.2和511.2 mm3(p>0.05);连续给药第9天测量实验组、对照组肿瘤平均体积分别为636.6和691.2 mm3(P>0.01);末次给药后的第2天实验组肿瘤体积为683.5mm3,明显小于对照组的1798.7mm3(p<0.01);免疫组织化学染色显示实验组小鼠肿瘤组织Notch1及AKT阳性率为11.1%和13.3%,明显低于对照组的95.6%和93.3%(P值均<0.01);Western b1ot结果显示实验组小鼠肿瘤组织Notch1及AKT蛋白的表达明显低于对照组.结论 γ-分泌酶抑制剂MRK003可抑制人MM小鼠移植瘤的生长,其作用可能是通下调Notch1信号通路蛋白的表达实现的.